Aracytin Flacone Di Liofilizzato
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

ARACYTIN

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

ARACYTIN® mg 100 mg 500 Ogni flacone di liofilizzato contiene: citarabina mg 100 mg 500

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

ARACYTIN┬« è indicato per indurre la remissione nella leucemia acuta mieloide dell'adulto e del bambino. E' secondariamente indicato nel trattamento delle altre forme proliferative della serie bianca.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

ARACYTIN┬« non è attivo per via orale.
Lo schema ed il modo della somministrazione variano in funzione del programma terapeutico che verrà adottato. ARACYTIN┬« può essere somministrato per iniezione endovenosa rapida o per infusione venosa lenta e per iniezione sottocutanea. In alcuni pazienti si sono verificate tromboflebiti al sito dell'infusione venosa e raramente si è verificato dolore e infiammazione al sito dell'iniezione sottocutanea.
I pazienti possono tollerare dosi complessivamente superiori quando il farmaco viene somministrato mediante iniezione endovenosa rapida rispetto all'infusione lenta. Infatti in tale caso si verifica una rapida inattivazione del farmaco con riduzione del tempo di esposizione sia delle cellule normali che neoplastiche. Le cellule normali e neoplastiche sembrano rispondere in modo approssimativamente parallelo a questi diversi modi di somministrazione e non è stata dimostrata alcuna chiara differenza sul piano clinico. Nella terapia di induzione nella leucemia acuta non-linfocitica la dose usuale di citarabina in associazione ad altri farmaci anti-blastici è 100 mg/m2/die in infusione endovenosa continua (giorni 1.7) oppure 100 mg/m2 E.V.
ogni 24 ore (giorni 1.7). Per l'impiego nella leucemia acuta linfocitica si deve consultare la letteratura per le raccomandazioni correnti.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

Ipersensibilità nota verso il farmaco.
La terapia con ARACYTIN® non deve essere effettuata in pazienti con pre-esistente depressione midollare indotta da altri farmaci, a meno che tale terapia sia considerata la migliore alternativa terapeutica per il paziente.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

ARACYTIN® deve essere usato solo da clinici esperti in chemioterapia antineoplastica.
Per la terapia d'induzione i pazienti devono essere ospedalizzati in reparti attrezzati di apparecchiature e laboratori tali da garantire un controllo sufficiente della tollerabilità al farmaco e proteggere o mantenere in vita un paziente compromesso dalla tossicità del farmaco.
Da non usarsi in gravidanza accertata o presunta. Il principale effetto secondario di ARACYTIN┬« è la mieloinibizione con conseguente leucopenia, trombocitopenia ed anemia. Manifestazioni secondarie di minore entità sono rappresentate da nausea, vomito, diarrea, dolori addominali ed ulcerazioni del cavo orale; sono possibili alterazioni della funzionalità epatica. Il medico deve valutare attentamente il possibile beneficio che dalla terapia potrà trarre il paziente in contrapposizione alle manifestazioni secondarie che il farmaco può indurre. Il medico dovrebbe conoscere bene il contenuto del foglio illustrativo prima di emettere un giudizio sull'opportunità di questo trattamento. Somministrare ARACYTIN┬« con attenzione e a dosi ridotte nei pazienti con alterata funzionalità epatica in quanto il farmaco viene metabolizzato prevalentemente nel fegato. ARACYTIN┬« ha una potente attività mieloinibitrice.
La terapia deve essere iniziata con cautela nei pazienti con preesistente depressione midollare indotta da farmaci.
I pazienti trattati con ARACYTIN® devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza medica e, durante la terapia deve essere effettuato giornalmente il conteggio dei globuli bianchi e delle piastrine.
Esami del midollo osseo devono essere effettuati frequentemente dopo la scomparsa delle forme blastiche dal sangue periferico.
E' da tenere presente l'eventualità di complicazioni che richiedono emotrasfusioni (per emorragie dovute a trombocitopenia) o terapie antinfettive (per gravi infezioni conseguenti a granulocitopenia e anergia). La terapia con ARACYTIN┬« deve essere modificata o sospesa quando le piastrine scendono al di sotto di 50.000/mm3 o quando i granulociti scendono al di sotto di 1.000/mm3.
Il conteggio degli elementi formati nel sangue periferico può continuare a scendere dopo la sospensione del farmaco e raggiungere il nadir dopo intervalli di 12.24 giorni dal termine della somministrazione. Il trattamento può essere ripreso quando si manifestano segni precisi di recupero dell'attività midollare con aumento delle piastrine o dei granulociti. Attendere che i valori ematologici si normalizzino prima di riprendere il trattamento può comportare la perdita del controllo della malattia. Precauzioni diverse possono essere adottate in caso di gravi segni di tossicità in altri apparati o per la rapida caduta degli elementi formati nel sangue periferico.
I pazienti in trattamento con ARACYTIN┬« devono essere sottoposti a controlli periodici della attività del midollo osseo e della funzionalità epatica e renale. Come tutti i farmaci citotossici, ARACYTIN┬« può indurre uno stato di iperuricemia secondario alla rapida lisi delle cellule neoformate.
E' opportuno controllare pertanto i livelli della uricemia ed instaurare le misure terapeutiche adatte qualora ciò si renda necessario. La somministrazione di elevate dosi per via endovenosa rapida è accompagnata frequentemente da nausea e talvolta da vomito che si può protrarre anche per alcune ore.
Questo problema è generalmente minore qualora si utilizzi la somministrazione per infusione lenta. La citarabina ha mostrato attività mutagena e cancerogena negli animali.

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Diminuzioni reversibili delle concentrazioni plasmatiche allo steady-state della digossina e dell'escrezione del glicoside renale sono state osservate in pazienti riceventi beta-acetildigossina con regimi chemioterapeutici contenenti ciclofosfamide, vincristina e prednisone con o senza ARACYTIN® o procarbazina.
Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state della digitossina non apparivano cambiate.
Pertanto può essere indicato il monitoraggio dei livelli plasmatici di digossina nei pazienti in trattamento con tale regime di chemioterapia. L'impiego della digitossina in tali pazienti può essere considerato come un'alternativa. La citarabina ha mostrato un antagonismo in vitro con la gentamicina nella suscettibilità dei ceppi K.pneumoniae.
Pertanto nei pazienti in trattamento con citarabina che presentano una infezione da K.pneumoniae trattata con gentamicina, l'assenza di una pronta risposta terapeutica può indicare la necessità di una rivalutazione della terapia antibatterica. E' possibile una inibizione dell'efficacia della fluorocitosina durante la terapia con ARACYTIN┬« per potenziale inibizione competitiva del suo uptake.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

ARACYTIN┬« ha azione teratogena in alcune specie animali. Per il rischio di potenziali anomalie, causate dalla terapia citotossica, particolarmente durante il primo trimestre di gestazione, le pazienti già gravide o che lo diventino durante il trattamento con ARACYTIN┬«, devono essere informate sui potenziali rischi per il feto e consigliate sull'opportunità di continuare o meno la gravidanza.
Tale rischio, pur essendo presente, è considerevolmente ridotto se la terapia viene iniziata durante il secondo o il terzo trimestre di gravidanza.
Benchè neonati normali siano stati partoriti da pazienti trattate durante l'intero periodo della gravidanza, è consigliabile che questi bambini vengano tenuti sotto osservazione medica. Non sono disponibili dati nell'uomo o nell'animale relativi alla escrezione di citarabina nel latte.
E' buona norma pertanto interrompere l'allattamento o sospendere la terapia con ARACYTIN®, tenendo in considerazione l'importanza del farmaco per la madre. Sono riportati 32 casi di trattamento in gravidanza con ARACYTIN® da solo o in associazione con altri farmaci citotossici.
In 18 casi non si sono osservate anormalità alla nascita.
Sono riportati due casi di malformazioni, uno caratterizzato da anomalia alle estremità e all'apparato uditivo e l'altro da anomalia alle estremità superiori ed inferiori.
In entrambi i casi il trattamento fu effettuato durante il primo trimestre di gravidanza.
In sette casi si ebbero problemi nel periodo neonatale, quali: pancitopenia; riduzione transitoria dei globuli rossi, dell'ematocrito e delle piastrine; alterazioni elettrolitiche; eosinofilia transitoria, e in un caso elevati livelli di IgM e iperpiressia probabilmente in seguito a sepsi.
Sei dei sette neonati erano prematuri.
Il neonato con pancitopenia mori' dopo 21 giorni per sepsi.
In cinque casi si procedette all'interruzione terapeutica della gravidanza.
Un feto mostrò splenomegalia e un altro trisomia di un cromosoma del gruppo C nel tessuto corionico.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

Non sono noti dati al riguardo.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

Reazioni avverse previste: Essendo la citarabina un agente citotossico con attività di mieloinibizione, le reazioni avverse previste sono quelle comuni ai farmaci di questa classe, quali: anemia, leucopenia, trombocitopenia, megaloblastosi, reticolocitopenia, alterazioni qualitative della popolazione cellulare del midollo osseo. La gravità di queste reazioni è dipendente dallo schema posologico e dall'entità della dose. Complicanze infettive: Infezioni virali, batteriche, micotiche, parassitiche o saprofitiche a qualsiasi localizzazione corporea, possono essere associate all'impiego di ARACYTIN┬« da solo o in combinazione ad altri agenti immunosoppressivi. Queste infezioni possono essere lievi, ma anche gravi e a volte ad esito infausto. Sindrome da citarabina: E' stata descritta una sindrome da citarabina, caratterizzata da febbre, mialgia, dolore osseo, occasionalmente dolore toracico, rash maculopapulare, congiuntivite e malessere.
Usualmente si manifesta dopo 6.12 ore dalla somministrazione.
La somministrazione di corticosteroidi è risultata efficace nel trattamento/prevenzione di questa sindrome. Se i sintomi della sindrome sono ritenuti trattabili, dovrebbe essere previsto sia l'impiego dei corticosteroidi che la continuazione della terapia con citarabina. Reazioni avverse più frequenti: Anoressia, nausea, vomito, diarrea, ulcerazioni orali e anali, disfunzioni epatiche, febbre, rash, tromboflebiti. La nausea e il vomito sono più frequenti dopo iniezione endovenosa rapida. Reazioni avverse meno frequenti: Sepsi, cellulite al sito di iniezione, ulcerazioni cutanee e delle mucose, ritenzione urinaria, disfunzioni renali, neuriti, neurotossicità, mal di gola, esofagiti, dolore toracico, cefalea, orticaria, polmonite, dolore addominale, pigmentazioni, ittero, congiuntivite (può essere associata a rash), vertigini, alopecia, anafilassi (vedere Speciali avvertenze e precauzioni per l´uso), edema allergico, prurito, respiro corto.
E' stato segnalato un caso di anafilassi, risultato in arresto cardiopolmonare acuto. Dosi sperimentali: L'ARACYTIN┬« somministrato secondo schemi posologici sperimentali elevati (2.3 g/m2) ha provocato tossicità grave a volte fatale a carico del S.N.C., dell'apparato gastro-intestinale e dei polmoni (diversa da quella riscontrata con i regimi terapeutici convenzionali). Queste reazioni comprendono tossicità corneale reversibile e congiuntivite emorragica; disfunzioni cerebrali e cerebellari, usualmente reversibili, con cambio della personalità, sonnolenza e coma; gravi ulcerazioni gastrointestinali, compresa la pneumatosi cistoide intestinale esitante in peritonite; sepsi e ascessi epatici; danni epatici con aumento della iperbilirubinemia; necrosi intestinale e colite necrotizzante; edema polmonare.
Raramente, grave rash cutaneo che ha indotto desquamazione.
Alopecia totale. Casi di cardiomiopatia con conseguenze fatali, si sono verificati dopo terapia con dosi sperimentali elevate di citarabina in associazione a ciclofosfamide per la preparazione al trapianto midollare: questa reazione può essere dipendente dallo schema terapeutico. Dopo terapia sperimentale con dosi elevate di citarabina per il trattamento delle recidive della leucemia è stata segnalata in 16/72 pazienti una sindrome da improvvisa insufficienza respiratoria, che è progredita rapidamente ad edema polmonare e cardiomegalia radiograficamente evidente.
L'esito di questa sindrome può essere fatale. Due pazienti con leucemia acuta non linfocitica dell'adulto hanno sviluppato neuropatia periferica del motorio e del sensorio dopo consolidamento con dosi elevate di citarabina, daunorubicina e asparaginasi. I pazienti trattati con ARACYTIN┬« a dosi elevate devono essere osservati per la possibile insorgenza di neuropatie dal momento che possono essere necessarie variazioni dello schema posologico per evitare alterazioni neurologiche irreversibili. Dieci pazienti trattati con dosi sperimentali intermedie di citarabina (1 g/m2) da sola o in associazione ad altri agenti chemioterapici (meta-AMSA, daunorubicina, etoposide) hanno sviluppato polmonite intestiziale diffusa senza una chiara correlazione di causalità con la citarabina. Sono stati segnalati due casi di pancreatite possibilmente correlati alla citarabina, dopo somministrazione di ARACYTIN┬« a dosi elevate in associazione a numerosi altri farmaci.

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Non esiste un antidoto per il sovradosaggio di ARACYTIN®.
Interrompere la terapia e trattare la mieloinibizione risultante includendo le trasfusioni di sangue intero o di piastrine e, se richiesto, gli antibiotici.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

ARACYTIN┬« (1.beta-D-arabinofuranosil-citosina) è un nucleotide sintetico che differisce dai normali nucleotidi, citidina e deossicitidina, per sostituzione del ribosio e del deossiribosio con l'arabinosio. Colture cellulari La citarabina è citotossica per una vasta varietà di cellule proliferative di mammifero in coltura. La sua attività è fase specifica e primariamente diretta sulle cellule in fase S, durante la sintesi del DNA. Inoltre in determinate condizioni blocca il passaggio delle cellule dalla fase G1 alla fase S.
Sebbene il meccanismo d'azione non sia completamente chiarito, sembra che la citarabina agisca inibendo la DNA polimerasi. ´┐Żˆ stata riportata una limitata, ma significativa incorporazione della citarabina sia nel DNA che nell'RNA.
La citarabina induce estesi danni cromosomiali, comprese le rotture dei cromatidi e la trasformazione neoplastica di cellule di topo in coltura. La deossicitidina previene o ritarda, ma non elimina, l'attività citotossica della citarabina. La citarabina ha mostrato attività antivirali nelle cellule in coltura, che non è stata confermata negli studi clinici controllati nell'herpes zoster e nella varicella. Sensibilità e resistenza cellulare La citarabina è metabolizzata dalla deossicitidina chinasi e da altre chinasi nucleotidiche a nucleotide trifosfato, potente inibitore della DNA polimerasi; è inattivata dalla pirimidina- nucleoside-deaminasi che la trasforma in un derivato uracilico privo di citotossicità.
Il rapporto tra i livelli di chinasi e deaminasi sembra essere un importante fattore nel determinare la sensibilità o la resistenza cellulare alla citarabina. Farmacologia animale Nel topo, la citarabina è risultata maggiormente attiva nei tumori con alto indice proliferativo. L'efficacia, dipendente dallo schema terapeutico, è risultata ottimale quando la somministrazione effettuata con dosi ripetute ravvicinate o per infusione continua, assicura il contatto del farmaco con il massimo numero di cellule neoplastiche in fase S.
I migliori risultati sono stati ottenuti quando i cicli terapeutici venivano intervallati con periodi di tempo sufficienti a permettere un adeguato recupero delle condizioni di base.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

ARACYTIN┬« è rapidamente metabolizzato e non è efficace se somministrato per OS in quanto solo il 20% della dose è assorbito dal tratto gastrointestinale. Dopo infusione EV rapida di citarabina marcata, si osserva una curva di eliminazione bifasica, caratterizzata da una fase di distribuzione iniziale con una emivita di circa 10 minuti, seguita da una seconda fase di eliminazione con una emivita di 1.3 ore.
Una volta completata la distribuzione, più dell'80% della radioattività plasmatica può essere attribuita all'1.beta-D-arabino-furanosiluracile (ara-U), metabolita inattivo.
Entro 24 ore, circa l'80% della radioattività somministrata può essere ritrovata nelle urine, in cui viene escreta per il 50% sotto forma di ara-U. Livelli plasmatici relativamente costanti possono essere raggiunti mediante infusione continua EV.
Dopo somministrazione IM o sottocutanea di citarabina marcata, i picchi plasmatici di radioattività vengono raggiunti in 20-60 minuti e sono considerevolmente inferiori a quelli raggiunti dopo somministrazione EV. Dopo una sola somministrazione EV, i livelli di citarabina nel liquido cefalorachidiano sono inferiori in confronto a quelli plasmatici.
Tuttavia in un paziente, dopo due ore di infusione EV continua, furono riscontrati livelli nel liquido cefalorachidiano pari al 40% di quelli plasmatici allo stato di equilibrio.
Dopo somministrazione intratecale l'emivita media è di circa 2 ore e segue un andamento di prim'ordine.
Poichè nel liquido cefalorachidiano si hanno scarsi livelli di deaminasi, si osserva una bassa conversione ad ara-U. Azione immunosoppressiva ARACYTIN┬« può annullare le risposte immunitarie nell'uomo con scarsa o assente tossicità.
E' stata dimostrata la soppressione della risposta anticorpale sia primaria che secondaria alla tossina tetanica e all'antigene VI dell'E.Coli.
ARACYTIN┬« ha anche mostrato di inibire le risposte immunitarie cellulo-mediate, come l'ipersensibilità ritardata cutanea al dinitroclorobenzene.
Non ha invece mostrato alcun effetto in caso di reazioni di ipersensibilità ritardata già in atto. Dopo 5 giorni di trattamento intensivo con ARACYTIN┬«, si è osservata una soppressione della risposta immunitaria rilevata dai seguenti parametri: ingresso dei macrofagi nelle skin windows; risposta degli anticorpi circolanti alla stimolazione antigenica primaria; blastogenesi linfocitaria con fitoemoagglutinina. Alcuni giorni dopo la sospensione della terapia, si è verificato un rapido ritorno alla normalità.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

La tossicità della citarabina negli animali da laboratorio, analogamente alla sua attività, è marcatamente influenzata dallo schema di somministrazione. Dopo somministrazione intraperitoneale unica di farmaco, la DL10 risulta superiore a 6000 mg/m2, mentre dopo somministrazioni ripetute ogni 3 ore, suddivise in 8 volte, la DL10 risulta inferiore e corrisponde ad una dose totale pari a 750 mg/m2.
Analogamente, benchè una dose totale di 1920 mg/m2 somministrata in 12 iniezioni ad intervalli di 6 ore fosse letale per i cani beagle (grave ipoplasia midollare con danni epatici e renali), cani trattati con la stessa dose totale suddivisa in 8 iniezioni, sempre ad intervalli di 6 ore, sopravvissero con manifestazioni minime di tossicità.
La principale alterazione riscontrata nei cani sopravvissuti fu un elevato livello delle transaminasi.
In tutte le specie animali studiate, il principale effetto tossico è costituito dalla mieloinibizione con leucopenia.
La citarabina è teratogena nel ratto ed induce anormalità dello sviluppo neonatale del cervelletto del ratto e del criceto.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Ogni fiala di solvente contiene: acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

La citarabina è incompatibile in soluzione con vari farmaci; le incompatibilità sono in relazione a vari fattori come ad esempio la concentrazione dei farmaci, i diluenti impiegati, il pH della soluzione e la temperatura. ARACYTIN┬« è fisicamente incompatibile con: eparina, insulina, metotrexato, 5.fluorouracile, nafcillina, oxacillina, penicillina G, metilprednisolone sodio succinato e vitamine del gruppo B.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

A confezionamento integro: 60 mesi. Previa ricostituzione della soluzione la stabilità microbiologica è di 6 ore a temperatura ambiente e di 12 ore in frigorifero. Non impiegare il prodotto se la soluzione non è limpida.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Vedi punto 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Flaconi e fiale in vetro di classe I.
Tappi in gomma butilica. ARACYTIN® 100 mg/5 ml: flacone contenente 100 mg di polvere liofilizzata + fiala solvente da 5 ml ARACYTIN® 500 mg/10 ml: flacone contenente 500 mg di polvere liofilizzata + fiala solvente da 10 ml

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Vedi punto 4.2 Posologia e modo di somministrazione.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

Pfizer Italia S.r.l.
S.S.
156, Km 50- 04010 Borgo San Michele (LT)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

1 flacone 100 mg/5 ml di polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso o sottocutaneo, AIC 022391015 1 flacone 500 mg/10 ml di polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso o sottocutaneo, AIC 022391039

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - Inizio Pagina.

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

31/05/2005

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - Inizio Pagina.

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.