Atryn
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

ATryn 1750 UI polvere per soluzione per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

ATryn è disponibile come polvere per soluzione per infusione, contenente 1750 UI nominali di antitrombina alfa per ciascun flaconcino. Il prodotto contiene approssimativamente 175 UI/ml di antitrombina alfa dopo ricostituzione con 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Antitrombina alfa è una forma ricombinante di antitrombina umana ed è prodotta mediante la tecnologia del DNA ricombinante nel latte di capre transgeniche. La concentrazione (UI) è determinata con il saggio cromogenico della Farmacopea Europea.
L´attività specifica di ATryn è di circa 7 UI/mg di proteina. Per l´elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Polvere per soluzione per infusione.
Polvere di colore da bianco a biancastro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

ATryn è indicato nella profilassi della tromboembolia venosa negli interventi chirurgici in pazienti con deficit congenito di antitrombina.
Di norma Atryn è somministrato unitamente ad eparina o ad eparina a basso peso molecolare.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

Il trattamento deve essere iniziato sotto il controllo di un medico esperto nella terapia dei pazienti con deficit congenito di antitrombina. Posologia A causa delle differenze nella farmacocinetica tra antitrombina alfa e antitrombina derivata dal plasma, la terapia con ATryn deve attenersi alle specifiche raccomandazioni posologiche riportate di seguito.
Nel trattamento del deficit congenito di antitrombina, dose e durata del trattamento devono essere adattate al singolo paziente, considerando l´anamnesi familiare relativamente agli episodi tromboembolici, gli effettivi fattori di rischio clinico e le valutazioni di laboratorio. Il numero di unità di antitrombina alfa somministrata è espresso in Unità Internazionali (UI), che si riferiscono allo standard corrente dell´OMS per il concentrato di antitrombina.
L´attività antitrombinica (AT) nel plasma è espressa in percentuale (in rapporto con il plasma umano) oppure in Unità Internazionali (in rapporto con lo Standard Internazionale per l´antitrombina nel plasma).
Una Unità Internazionale (UI) di attività antitrombinica equivale alla quantità di antitrombina in un ml di normale plasma umano.
Per il calcolo della dose necessaria di antitrombina alfa ci si basa sull´attività plasmatica di antitrombina pre-trattamento e sul peso corporeo del paziente. L´obiettivo terapeutico del trattamento con ATryn consiste nell´accrescere e mantenere un livello di attività antitrombinica fra 80 e 120% (0,8 – 1,2 UI/ml), per la durata della terapia. Il trattamento inizia con una dose di carico di ATryn, nel tentativo di portare al 100% il livello di attività antitrombinica.
Questa dose iniziale si basa sul peso corporeo del paziente e sul suo livello di attività antitrombinica pre-trattamento. La dose necessaria di carico è determinata con la seguente formula: Dose di carico (UI) = [(100 – livello di attività AT pre-trattamento del paziente in %) /2,28] x Peso corporeo in kg La dose standard di carico per i pazienti con deficit congenito di antitrombina (attività AT basale 50%, peso corporeo 75 kg) in situazioni di alto rischio clinico è 20-25 UI/kg di peso corporeo.
La dose di carico deve essere somministrata con infusione per 15 minuti, seguita immediatamente dall´infusione della dose di mantenimento. La dose necessaria di mantenimento per i pazienti è somministrata con infusione continua e viene determinata con la seguente formula: Dose di mantenimento (UI/ora) = [(100 – livello di attività AT pre-trattamento del paziente in %) /10,22] x Peso corporeo in kg La dose standard di mantenimento per i pazienti con deficit congenito di antitrombina in presenza di situazioni clinicamente rischiose è 4.5 UI/kg/ora.
In stati di debilitazione (es.
interventi chirurgici importanti, uso concomitante di eparina) la dose effettiva può essere maggiore.
Si vedano le seguenti raccomandazioni in materia di controllo terapeutico e regolazione della dose. Monitoraggio terapeutico e regolazione della dose La dose deve essere regolata in base alle misurazioni di laboratorio per l´attività antitrombinica.
La risposta ad ATryn può variare fra pazienti, con diversi livelli di recupero in vivo e con emivite differenti.
Al momento dell´avvio della terapia e immediatamente dopo l´intervento, può essere necessario procedere a frequenti controlli dell´attività antitrombinica, con conseguenti variazioni della dose. Una volta iniziata l´infusione della dose di mantenimento, devono essere effettuati prelievi ematici per controllare i livelli di attività AT dopo 45 minuti dall´avvio dell´infusione della dose di carico.
Se il livello di attività AT rientra fra 80 e 120% (0,8 – 1,2 UI/ml) non occorre variare la dose.
Se questo livello è inferiore a 80%, accrescere del 50% il tasso di infusione della dose di mantenimento.
Se invece il livello è superiore a 120%, ridurre del 30% il tasso di infusione.
Il livello di attività AT deve essere controllato 30 minuti dopo ogni eventuale variazione del tasso di infusione, oppure quattro ore dal raggiungimento del valore previsto.
Successivamente, procedere a controlli dell´attività antitrombinica 1.2 volte al giorno, variando se necessario la dose.
Mantenere il livello di attività antitrombinica oltre 80% per l´intera durata della terapia, salvo laddove dettagli clinici indichino un diverso livello di efficacia. ´┐Żˆ possibile che l´intervento chirurgico influenzi i livelli di attività AT, pertanto si deve procedere ad un ulteriore controllo post-operatorio.
Se il livello di attività è al di sotto di 80% è possibile somministrare un´┐Ż€˜infusione con bolo di AT per 15 minuti, per ripristinare velocemente il livello di attività AT.
La dose può essere calcolata in base all´attività AT post-operatoria indicata nella suddetta formula per la dose di carico. Modo di somministrazione: Dissolvere il preparato nel modo descritto al paragrafo 6.6.
Il prodotto deve essere somministrato per via endovenosa. Pazienti pediatrici Non c´è esperienza sull´uso di ATryn nei bambini.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti. Ipersensibilità alle proteine caprine o ai componenti del latte caprino.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

Come con qualunque derivato proteico endovenoso, sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico.
I pazienti devono essere accuratamente controllati ed osservati con attenzione per determinare l´esordio di eventuali sintomi nel periodo di infusione.
´┐Żˆ necessario informare i pazienti relativamente ai prodromi di reazioni di ipersensibilità, , inclusi orticaria, orticaria disseminata, senso di costrizione toracica, sibilo, ipotensione e anafilassi.
Se questi sintomi si manifestano dopo la somministrazione, i pazienti devono contattare il medico.
In caso di shock, somministrare cure mediche di tipo standard. I pazienti trattati con ATryn devono essere monitorati per l´esordio di possibili reazioni immunologiche cliniche.
Monitorare e riferire lo stato anticorpale. L´esperienza riguardo al trattamento ripetuto con ATryn è molto limitata.
In queste situazioni è particolarmente importante istituire stretta sorveglianza nei riguardi delle reazioni immunologiche. A causa delle differenze nelle caratteristiche farmacocinetiche di ATryn tra pazienti in gravidanza rispetto a pazienti non in gravidanza, non è possibile avanzare raccomandazioni circa il dosaggio durante la gravidanza o il periodo peri-parto. Istituire controlli clinici e biologici laddove si somministri antitrombina unitamente ad eparina, eparina a basso peso molecolare o altri anticoagulanti in grado di potenziare l´attività anticoagulante dell´antitrombina: -┬á┬á┬áPer regolare la dose di anticoagulante ed evitare eccessiva ipocoagulabilità, procedere a regolari controlli del livello di anticoagulazione (aPTT e, se indicato, attività antagonista al Fattore Xa), ad intervalli ravvicinati e soprattutto nei primi minuti/nelle prime ore dall´avvio della somministrazione di antitrombina. -┬á┬á┬áPer regolare la dose individuale, misurare quotidianamente i livelli di antitrombina.
Considerare il rischio di riduzione dei livelli di antitrombina per via del trattamento prolungato con eparina non frazionata.

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

La sostituzione di antitrombina durante la somministrazione di anticoagulanti potenziatori dell´attività anticoagulante dell´antitrombina (come eparina ed eparina a basso peso molecolare) può accrescere il rischio di emorragie.
Con la somministrazione concomitante di questi anticoagulanti l´emivita dell´antitrombina ricombinante può modificarsi a causa dell´alterato turnover dell´antitrombina.
´┐Żˆ dunque necessario controllare dal punto di vista clinico e biologico la somministrazione concomitante di antitrombina ed eparina, eparina a basso peso molecolare o altri anticoagulanti potenziatori dell´attività anticoagulante dell´antitrombina, in pazienti con aumentato rischio emorragico.
Non sono stati effettuati studi di interazione.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Si dispone di dati limitati circa l´uso di ATryn durante la gravidanza.
I dati disponibili non suggeriscono effetti nocivi per la madre o il bambino.
Tuttavia, per via della differenza nelle caratteristiche farmacocinetiche di ATryn nelle pazienti in gravidanza e non, a questo stadio non è possibile avanzare raccomandazioni posologiche durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.4).
Studi animali sui ratti non indicano effetti nocivi durante il parto, lo sviluppo embrionale/fetale e quello postnatale.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

Non pertinente.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

 Nel corso di sperimentazioni cliniche su pazienti con deficit congenito di antitrombina (n="3"5) si è registrato un lieve effetto indesiderato, ´┐Ż€œPrurito nel punto di applicazione´┐Ż€´┐Ż, come riconducibile al trattamento con ATryn.
In altre sperimentazioni cliniche su pazienti con deficit congenito di antitrombina e reduci da interventi cardiochirurgici (n=118) e su volontari sani (n=102), gli effetti indesiderati riportati come correlati  al trattamento con ATryn ed osservati più di una volta sono riportati nella tabella seguente, elencati secondo la Classificazione Sistemica Organica. 

 Comuni (1-10% dei soggetti)
Alterazioni del sistema nervoso
Capogiri
Cefalea
Alterazioni del sistema vascolare
Emorragia
Alterazioni dell´apparato gastrointestinale
Nausea
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
emorragia nel sito della venipuntura
Lesioni e avvelenamento
emorragia postoperatoria
secrezione della ferita

 

 Non comuni (0,1-1% dei soggetti)
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
Sensazione di calore
Eritema nel punto di infusione
Dolore nel punto di infusione
Rash nel punto di infusione
Ecchimosi nel  sito dell´iniezione

 Non si sono rilevati anticorpi per l´antitrombina alfa fino a 90 giorni dopo il trattamento con ATryn. 

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Categoria farmacoterapeutica: Antitrombotici: gruppo eparinico.
Codice ATC: B01AB02.
L´antitrombina, una glicoproteina con 432 aminoacidi, di 58 kD, appartiene alla superfamiglia delle serpine (inibitori delle proteasi serinica).
´┐Żˆ uno degli inibitori naturali più importanti per l´emocoagulazione.
I fattori inibiti con la massima efficacia sono trombina e Fattore Xa, ma anche fattori di attivazione da contatto, fattori sistemici intrinseci e il complesso di Fattore VIIa/Fattore tissutale.
L´attività antitrombinica è fortemente potenziata dall´eparina e dagli effetti anticoagulanti dell´eparina che dipendono dalla presenza di antitrombina. L´antitrombina contiene due importanti domini funzionali.
Il primo include il centro reattivo e fornisce un sito di clivaggio per proteinasi come la trombina - prerequisito per la formazione di un complesso proteasi-inibitore stabile.
Il secondo è un dominio di legame per glicosaminoglicano ed è responsabile per l´interazione con eparina e sostanze affini che accelera l´inibizione della trombina.
I complessi enzimatici di inibizione della coagulazione sono eliminati dal sistema reticolo-endoteliale. Negli adulti la normale attività antitrombinica si situa tra fra 80 - 120% (0,8.1,2 UI/ml), mentre i livelli neonatali vanno da 40 a 60% (0,4.0,6 UI/ml). In una sperimentazione clinica con esami ecografici duplex seriali, antitrombina alfa si è dimostrata efficace nel prevenire episodi tromboembolici in quattordici pazienti con deficit congenito di antitrombina, in situazioni ad alto rischio clinico.
Altri dati supplementari sono stati ottenuti da alcuni pazienti nell´ambito di un programma d´uso compassionevole. Questo medicinale è stato autorizzato in ´┐Ż€œcircostanze eccezionali´┐Ż€´┐Ż. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L´Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisionerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

A seguito della somministrazione endovenosa di ATryn (dose bolo i.v.
di 50 UI/kg o 100 UI/kg di peso corporeo) a pazienti con deficit congenito di antitrombina non presentanti sintomi clinici di trombosi e non in terapia con eparina, il recupero incrementale era di 2,07 ┬▒ 1,54 %/UI/kg di peso corporeo (media ┬▒ DS).
I parametri farmacocinetici di popolazione relativi ad ATryn, derivati dallo stesso studio, hanno evidenziato quanto segue (media ┬▒ DS):  Area sotto la curva: 587,88 ┬▒ 1,63 (% x ora)  Emivita di distribuzione: 1,74 ┬▒ 1,28 ore, emivita di eliminazione: 10,16 ┬▒ 1,28 ore.  Tempo medio di permanenza (MRT): 8,57 ┬▒ 1,24 ore  Clearance: 0,665 ┬▒ 0,0493 l/ora (Media ┬▒ ES)

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l´uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità riproduttiva.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Glicina Sodio citrato Sodio cloruro

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

In assenza di studi di incompatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

Flaconcini non aperti: 3 anni. Si consiglia di ricostituire il prodotto immediatamente prima dell´uso.
Utilizzare il prodotto ricostituito immediatamente dopo averlo preparato.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Conservare in frigorifero (2C – 8C).

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Polvere contenente 1750 UI di antitrombina alfa in flaconcino trasparente (vetro tipo I) con tappo (gomma bromobutilica siliconata) e sigillato con ghiera (alluminio) e cappuccio rimovibile (plastica).
Confezioni di vendita: 1, 10 o 25 flaconcini. ´┐Żˆ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Ciascun flaconcino di ATryn contiene polvere liofilizzata di 1750 UI di antitrombina alfa ed è esclusivamente monouso.
Lasciare che i flaconcini giungano a temperatura ambiente prima della ricostituzione e non conservarli per oltre 3 ore.
Ricostituire la polvere con 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili, iniettandola lungo la parete del flaconcino e ruotandola delicatamente (senza agitare), per non formare schiuma.
Ispezionare a vista il prodotto ricostituito, per escludere la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione.
La soluzione deve presentarsi incolore o leggermente opalescente.
Non utilizzare soluzioni torbide o contenenti depositi.
Dopo aver sciolto completamente la polvere è possibile aspirare il prodotto ricostituito con una siringa monouso sterile.
Somministrare il prodotto ricostituito con infusione endovenosa, utilizzando una siringa monouso sterile o alternativamente una sacca per infusione provvista di filtro in linea, es.
filtro metilcellulosico con pori di 0,2 micron.
´┐Żˆ possibile agggiungere una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per diluire il prodotto a una concentrazione adatta alla somministrazione.
Il contenuto delle siringhe per infusione o della soluzione diluita, preparata in sacchetti per infusione, deve essere somministrato entro 8 ore dalla preparazione.
E´stata stabilita la compatibilità con sistemi di infusione in PVC provviste di filtri in linea. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Danimarca

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

EU/1/06/355/001.003

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

28/07/2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.