Cancidas50mg Kit
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

CANCIDAS 50 mg polvere per soluzione per infusione endovenosa  

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Ciascun flaconcino contiene caspofungin 50 mg (come acetato)Ciascun flaconcino da 50 mg contiene saccarosio 35,7 mg.
Per l´elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
 

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Polvere per soluzione per infusione endovenosa. Polvere liofilizzata, compatta, di colore bianco-biancastro. 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

·        Trattamento della candidiasi invasiva, in pazienti adulti.
·        Trattamento della aspergillosi invasiva in pazienti adulti refrattari o intolleranti alla terapia con amfotericina B, formulazioni lipidiche di amfotericina B e/o itraconazolo.
Vengono definiti refrattari alla terapia i pazienti con infezioni che progrediscono o non migliorano dopo un periodo minimo di 7 giorni di trattamento con dosi terapeutiche di terapia antifungina efficace.
·        Terapia empirica di infezioni fungine presunte (come Candida o Aspergillus) in pazienti adulti neutropenici con febbre.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

La terapia con CANCIDAS deve essere iniziata da medici esperti nella gestione delle infezioni fungine invasive.
Dopo ricostituzione, la soluzione deve essere somministrata per infusione endovenosa lenta in circa 1 ora.
Non mescolare o somministrare nella stessa via endovenosa CANCIDAS con altri medicinali poich√© non ci sono dati disponibili sulla compatibilità di CANCIDAS con altre sostanze, additivi o medicinali per uso endovenoso.
NON USARE DILUENTI CONTENENTI GLUCOSIO, poich√© CANCIDAS non e´ stabile in diluenti contenenti glucosio.
Per istruzioni sulla ricostituzione vedere paragrafo 6.6.
Sono disponibili entrambi i flaconcini da 50 mg e da 70 mg.
Una dose singola da carico di 70 mg deve essere somministrata nel primo giorno di trattamento seguita quindi da 50 mg al giorno.
In pazienti di peso corporeo superiore a 80 kg, dopo la dose da carico iniziale di 70 mg, è raccomandato un dosaggio di 70 mg/die di CANCIDAS (vedere paragrafo 5.2).
Dosaggi superiori a 70 mg/die non sono stati studiati adeguatamente.
La durata della terapia empirica deve essere basata sulla risposta clinica del paziente.
Si deve proseguire con la terapia fino ad un massimo di 72 ore dopo la risoluzione della neutropenia (ANC≥500).
I pazienti ai quali viene diagnosticata una infezione fungina devono essere trattati per un minimo di 14 giorni e il trattamento deve continuare per almeno 7 giorni dopo la risoluzione sia della neutropenia che dei sintomi clinici.
La durata del trattamento della candidiasi invasiva deve essere basata sulle condizioni della risposta clinica e microbiologica del paziente.
A seguito del miglioramento dei segni e sintomi della candidiasi invasiva e dopo esito negativo delle colture, si può prendere in considerazione un passaggio alla terapia antifungina orale.
In generale, la terapia antifungina deve proseguire per almeno 14 giorni dopo l´ultima coltura positiva.
La durata del trattamento dell´aspergillosi invasiva va valutata caso per caso e deve essere basata sulla gravità della patologia di base del paziente, sull´entità del miglioramento clinico dell´immunosoppressione e sulla risposta clinica.
In generale, il trattamento deve continuare per almeno 7 giorni dopo la risoluzione dei sintomi.
Nei pazienti anziani (65 anni di età e oltre), l´area sotto la curva (AUC) è aumentata di circa il 30 %.
Non si richiede tuttavia un aggiustamento sistematico del dosaggio.
L´esperienza con il trattamento in pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni è limitata.
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in base a sesso, razza, o alterata funzione renale (vedere paragrafo 5.2).
Per l´insufficienza epatica di grado lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6), non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
Per i pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9), si raccomanda di somministrare 35 mg/die di CANCIDAS.
Si deve somministrare una dose da carico di 70 mg al giorno 1.
Non sono disponibili dati clinici riguardo all´insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh maggiore di 9) (vedere paragrafo 4.4).
L'esperienza nei bambini è limitata Dati limitati suggeriscono un aumento del dosaggio giornaliero di CANCIDAS fino a 70 mg, dopo la dose da carico di 70 mg, quando CANCIDAS viene somministrato in concomitanza ad alcuni induttori degli enzimi metabolici (vedere paragrafo 4.5).
 

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

Dati limitati suggeriscono che i lieviti non-Candida e le muffe non-Aspergillus meno comuni non sono coperti da caspofungin.
L´efficacia di caspofungin nei confronti di questi funghi patogeni non è stata accertata.
L´uso concomitante di CANCIDAS con ciclosporina è stato valutato in volontari sani ed in pazienti.
Alcuni volontari sani che hanno ricevuto due dosi di ciclosporina da 3 mg/kg con caspofungin hanno mostrato aumenti transitori della alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) inferiori o uguali a 3 volte il limite superiore della norma (LSN), che si sono risolti con la sospensione del trattamento.
In uno studio retrospettivo su 40 pazienti trattati da 1 a 290 giorni (mediana 17,5 giorni) con CANCIDAS e ciclosporina dopo l´immissione in commercio del prodotto, non sono stati osservati eventi avversi seri a livello epatico.
Questi dati suggeriscono che CANCIDAS può essere utilizzato in pazienti trattati con ciclosporina quando i benefici potenziali sono superiori ai rischi potenziali.
In caso di somministrazione concomitante di CANCIDAS e ciclosporina si deve optare per un attento monitoraggio degli enzimi epatici.
In pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata, l´AUC è aumentata di circa il 20 ed il 75 %, rispettivamente.
Nell´insufficienza epatica moderata, si raccomanda una riduzione a 35 mg della dose giornaliera.
Non vi sono dati clinici sull´insufficienza epatica grave.
E´ prevedibile una esposizione maggiore rispetto a quella dell´insufficienza epatica moderata e CANCIDAS deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
IT EMEA/H/C/379/R/30 2 August 2006 Le informazioni sulla sicurezza per trattamenti di durata superiore a 4 settimane sono limitate.
Questo farmaco contiene saccarosio.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, o insufficienza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo farmaco.
 

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Gli studi in vitro mostrano che caspofungin acetato non è un inibitore di alcun enzima del sistema del citocromo P450 (CYP).
Negli studi clinici, caspofungin non ha indotto il metabolismo di altri medicinali mediato dal CYP3A4.
Caspofungin non è un substrato della glicoproteina P ed ha una debole azione di substrato per gli enzimi del citocromo P450.
E´ stato tuttavia dimostrato in studi clinici e farmacologici che caspofungin interagisce con altri medicinali (vedere più avanti).
In due studi clinici condotti in soggetti sani, la ciclosporina A (1 dose da 4 mg/kg o 2 dosi da 3 mg/kg a distanza di 12 ore) ha aumentato la AUC del caspofungin di circa il 35 %.
Questi aumenti della AUC sono probabilmente dovuti alla ridotta captazione di caspofungin da parte del fegato.
CANCIDAS non ha aumentato i livelli plasmatici di ciclosporina.
Quando CANCIDAS è stato somministrato insieme alla ciclosporina, sono stati osservati incrementi transitori delle ALT e AST epatiche minori o uguali a 3 volte i limiti superiori della norma (LSN), che si sono risolti con l´interruzione della terapia.
In uno studio retrospettivo su 40 pazienti trattati da 1 a 290 giorni (mediana 17,5 giorni) con CANCIDAS e ciclosporina dopo l´immissione in commercio del prodotto, non sono stati osservati eventi avversi seri a livello epatico (vedere sezione 4.4).
In caso di somministrazione concomitante dei due medicinali si deve optare per un attento monitoraggio degli enzimi epatici.
CANCIDAS ha ridotto del 26 % la concentrazione minima di tacrolimus.
Per i pazienti che ricevono entrambe le terapie si raccomanda il monitoraggio standard delle concentrazioni ematiche di tacrolimus e gli aggiustamenti appropriati di dosaggio di tacrolimus.
Rifampicina ha causato un aumento del 60 % nell´AUC ed un aumento del 170 % nella concentrazione minima di caspofungin al primo giorno di somministrazione concomitante quando la terapia con i due medicinali è stata iniziata contemporaneamente.
I livelli minimi di caspofungin sono diminuiti gradualmente dopo somministrazione ripetuta.
Rifampicina ha avuto un effetto limitato sull´AUC dopo due settimane di somministrazione ma i livelli minimi sono risultati minori del 30 % rispetto ai soggetti ai quali è stato somministrato caspofungin da solo.
Il meccanismo alla base dell´interazione potrebbe in qualche modo essere dovuto ad una inibizione iniziale ed alla susseguente induzione di proteine di trasporto.
Si può prevedere un effetto simile per altri medicinali che inducono enzimi metabolici.
Dati limitati di farmacocinetica di popolazione indicano che l´uso concomitante di CANCIDAS con gli induttori efavirenz, nevirapina, rifampicina, dasametasone, fenitoina o carbamazepina, può determinare una diminuzione dell´AUC di caspofungin.
Nel caso di somministrazione concomitante di induttori degli enzimi metabolici si deve prendere in considerazione un aumento del dosaggio giornaliero di CANCIDAS fino a 70 mg, a seguito della dose da carico di 70 mg (vedere paragrafo 4.2).
Studi clinici effettuati su volontari sani hanno mostrato come la farmacocinetica di CANCIDAS non venga modificata a livelli significativi dal punto di vista clinico da itraconazolo, amfotericina B, micofenolato, nelfinavir o tacrolimus.
Caspofungin non ha influenzato la farmacocinetica di amfotericina B, itraconazolo, rifampicina o micofenolato mofetile.
Sebbene i dati di sicurezza siano limitati, non sembra siano necessarie speciali precauzioni quando amfotericina B, itraconazolo, nelfinavir o micofenolato mofetile vengono somministrati insieme a caspofungin.
 

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Non sono disponibili dati clinici sull´esposizione in gravidanza con CANCIDAS.
Caspofungin non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.
Non ci sono dati adeguati sull´uso di caspofungin nelle donne in gravidanza.
Studi sull´accrescimento negli animali hanno mostrato la presenza di eventi avversi (vedere paragrafo 5.3).
Negli studi sull´animale, è stato IT EMEA/H/C/379/R/30 3 August 2006 dimostrato che caspofungin attraversa la barriera placentare.
Non è noto il rischio potenziale per il feto umano.
Caspofungin è escreto nel latte di animali durante l´allattamento.
Non è noto se caspofungin sia escreto nel latte umano.
Le donne che assumono caspofungin non devono allattare.
 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull´uso di macchinari.
 

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

Negli studi clinici, 1.440 persone sono state trattate con dosi singole o multiple di CANCIDAS: 564 pazienti neutropenici con febbre (studio sulla terapia empirica) 125 pazienti con candidiasi invasiva, 72 pazienti con aspergillosi invasiva, 285 pazienti con infezioni localizzate da Candida, e 394 persone arruolate negli studi clinici di fase I.
Nello studio sulla terapia empirica i pazienti erano stati trattati con chemioterapia per neoplasia maligna o erano stati sottoposti a trapianto con cellule ematopoietiche staminali (inclusi 39 trapianti allogenici).
Negli studi con i pazienti con infezioni documentate da Candida, la maggior parte dei pazienti con infezioni invasive da Candida avevano serie condizioni mediche di base (ad es.: ematopatie maligne od altre condizioni oncologiche, recenti importanti interventi chirurgici, HIV), tali da richiedere la somministrazione concomitante di diversi farmaci.
I pazienti nello studio non comparativo sull'Aspergillus avevano spesso gravi patologie di base predisponenti (ad es.: trapianto di midollo o di cellule staminali periferiche, ematopatie maligne, tumori solidi o trapianti d´organo), tali da richiedere la somministrazione concomitante di diversi farmaci.
La flebite è stata una reazione avversa frequentemente riportata al sito di iniezione in tutte le popolazioni di pazienti.
Altre reazioni localizzate sono state eritema, dolore/dolorabilità, prurito, secrezione e sensazione di bruciore.
Le anormalità cliniche e di laboratorio riportate nel totale dei pazienti trattati con CANCIDAS (in tutto 989 pazienti) sono state tipicamente lievi ed hanno raramente condotto alla interruzione della terapia.
Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse: [Molto comuni (≥1/10), Comuni (≥1/100, < 1/10).
All´interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità Alterazioni del sangue e sistema linfatico: Comuni: anemia.
Alterazioni del sistema nervoso: Comuni: cefalea.
Alterazioni cardiache: Comuni: tachicardia.
Alterazioni del sistema vascolare: Comuni: flebite/tromboflebite, arrossamento.
Alterazioni dell´apparato respiratorio, del torace e del mediastino: Comuni: dispnea.
Alterazioni dell´apparato gastrointestinale: Comuni: dolore addominale, nausea, diarrea, vomito.
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: IT EMEA/H/C/379/R/30 4 August 2006 Comuni: rash, prurito, sudorazione.
Disordini generali ed alterazioni del sito di somministrazione: Molto comuni: febbre. Comuni: dolore, brivido, complicanze a carico della vena di infusione.Indagini diagnostiche: Comuni: incremento degli indicatoridi funzionalità epatica (AST, ALT, fosfatasi alcalina, bilirubina diretta e totale), aumento della creatininemia, diminuzione della emoglobinemia, diminuzione dell´ematocrito, ipokaliemia, ipomagnesiemia, albuminopenia, leucpenia, eosinofilia, piastrinopenia, neutropenia, aumento della quantità di emazie nelle urine, aumento del tempo di tromboplastina parziale, diminuzione delle proteine sieriche totali, aumento delle proteine urinarie, aumento del tempo di protrombina, iponatriemia, aumento dei leucociti nelle urine, e ipocalcemia.
L´ipercalcemiaè stata riportata come evento non comune (≥1/1000, <1/100).
Sono stati riportati possibili sintomi mediati dal rilascio di istamina incluse segnalazioni di rash, gonfiore del viso, prurito o sensazione di calore o broncospasmo.
E´ stata segnalata anafilassi durante la somministrazione di caspofungin.
In pazienti con aspergillosi invasiva sono stati riportati inoltre edema polmonare, sindrome da distress respiratorio dell´adulto (ARDS) ed infiltrati radiografici.
Esperienza post-marketing Sono stati segnalati i seguenti eventi avversi post-marketing: Alterazioni del sistema epatobiliare: Disfunzione epatica.
Disordini generali ed alterazioni del sito di somministrazione: Gonfiore ed edema periferico.
Indagini diagnostiche: Ipercalcemia.

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

E´ stata segnalata la somministrazione accidentale di caspofungin fino a 140 mg in un giorno.
Tali evenienze non hanno dato luogo ad esperienze avverse clinicamente significative.
Caspofungin non è dializzabile.
 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, codice ATC: J 02 AX 04 Caspofungin acetato è un lipopeptide semisintetico (echinocandina) sintetizzato da un prodotto di fermentazione di Glarea lozoyensis.
Caspofungin acetato inibisce la sintesi del beta (1,3)-D-glucano, un componente essenziale della parete cellulare di molti funghi filamentosi e lieviti.
Il beta (1,3)-D-glucano non è presente nelle cellule dei mammiferi.
L´attività fungicida di caspofungin è stata dimostrata contro i lieviti del genere Candida.
Studi in vitro ed in vivo dimostrano che l´esposizione di Aspergillus a caspofungin dà luogo a lisi e morte delle estremità delle ife apicali e dei punti di ramificazione dove hanno luogo crescita e divisione cellulare.
Caspofungin possiede attività in vitro nei confronti delle specie di Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N =75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N ="3"1], Aspergillus nidulans [N = 8] , Aspergillus terreus [N="5"2] e Aspergillus Candidus [N="3"]).
Caspofungin possiede inoltre attività in vitro nei confronti delle specie di Candida (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata[N = 151], Candida guilliermondii [N= 67], Candida kefyr [N ="6"2], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N ="2"0], Candida lusitaniae [N=80] , Candida parapsilosis [N = 215]), Candida rugosa [N=1] e Candida tropicalis [N = 258]), inclusi gli isolati con mutazioni di trasporto con resistenza multipla e quelli con resistenza acquisita o intrinseca a fluconazolo, amfotericina B e 5-flucitosina.
I test di sensibilità sono stati eseguiti in base a modifiche ad entrambi i metodi M38-A (per le specie di Aspergillus)e M27-A (per le specie di Candida) del National Committee for Clinical Laboratories Standards (NCCLS).
Durante il trattamento sono stati identificati in alcuni pazienti mutanti di Candida con sensibilità ridotta per caspofungin.
Non sono tuttavia state riconosciute tecniche standardizzate per testare la sensibilità agli agenti antifungini, inclusi gli inibitori della sintesi del beta (1,3)-D-glucano.
I dati di MIC per caspofungin non devono essere utilizzati per la previsione degli esiti clinici poich√© non è stata accertata una correlazione fra valori di MIC ed esiti clinici.
Non è stato studiato lo sviluppo della resistenza in vitro a caspofungin da parte di Aspergillus sp..
Nel corso di limitate esperienze cliniche, non è stata osservata resistenza a caspofungin in pazienti con aspergillosi invasiva.
L´incidenza della resistenza a caspofungin in vari isolati clinici di Candida ed Aspergillus non è nota.
Candidiasi invasiva: sono stati arruolati duecentotrentanove pazienti in uno studio volto a confrontare caspofungin ed amfotericina B nel trattamento della candidiasi invasiva.
Ventiquattro pazienti erano affetti da neutropenia.
Le diagnosi più frequenti sono state di infezioni del circolo ematico (candidemia) (77%, n=186) e di peritonite da Candida (8%, n=19).
I pazienti con endocardite, osteomielite o meningite da Candida sono stati esclusi dallo studio.
Caspofungin è stato somministrato al dosaggio di 50 mg in monosomministrazione giornaliera dopo una dose da carico di 70 mg, mentre amfotericina B è stata somministrata al dosaggio di 0,6 – 0,7 mg/kg/die in pazienti non neutropenici o al dosaggio di 0,71,0 mg/kg/die in pazienti neutropenici.
La durata media della terapia endovenosa è stata di 11,9 giorni, con una variabilità da 1 a 28 giorni.
Per considerare una risposta come favorevole sono stati richiesti sia la risoluzione dei sintomi che la scomparsa dell´infezione da Candida dal punto di vista microbiologico.
Duecentoventiquattro pazienti sono stati inclusi nell'analisi primaria sull'efficacia (analisi MITT) della risposta alla fine della terapia endovenosa; i tassi di risposta favorevole per il trattamento della candidiasi invasiva fra caspofungin (73 % [80/109]) e amfotericina B (62 % [71/115]) [differenza percentuale 12,7 (95,6 % IC -0,7, 26,0)] sono risultati paragonabili.
Fra i pazienti con candidemia, i tassi di risposta favorevole alla fine della terapia endovenosa in studio sono stati paragonabili fra caspofungin (72 % [66/92]) e amfotericina B (63% [59/94]) nell´analisi primaria di efficacia (analisi MITT) [differenza percentuale 10,0 (95,0% IC –4,5, 24,5)].
I dati provenienti da pazienti con sito di infezione non ematologico sono stati più limitati.
I tassi di risposta favorevole nei pazienti neutropenici sono stati 7/14 (50 %) nel gruppo caspofungin e 4/10 (40%) nel gruppo amfotericina B.
Tali dati limitati sono suffragati dall´esito dello studio sulla terapia empirica.
Aspergillosi invasiva: sono stati arruolati in uno studio non comparativo in aperto 69 pazienti adulti (età compresa tra 18 e 80 anni) con aspergillosi invasiva per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l´efficacia di caspofungin.
I pazienti arruolati erano o refrattari (malattia in evoluzione o mancato miglioramento con altre terapie antifungine somministrate per almeno 7 giorni) (84 % dei pazienti arruolati) o intolleranti (16 % dei pazienti arruolati) ad altre terapie antifungine standard.
La maggior parte dei pazienti presentava patologie di base (emopatie maligne [N = 24], trapianto allogenico del midollo o trapianto di cellule staminali [N = 18], trapianto d´organo [N = 8], tumore solido [N = 3] o altre patologie [N = 10]).
Per la diagnosi di aspergillosi invasiva e per la risposta alla terapia (per una risposta favorevole era necessario un miglioramento clinicamente significativo sia nelle immagini radiografiche che nei segni e nei sintomi) sono state usate definizioni rigorose, formulate seguendo le indicazioni del Mycoses Study Group Criteria.
La durata media della terapia è stata di 33,7 giorni, con una variabilità fra 1 e 162 giorni.
Un comitato indipendente di specialisti ha valutato che il 41 % (26/63) dei pazienti ai quali era stata somministrata almeno una dose di caspofungin ha risposto in modo favorevole.
Tra i pazienti ai quali era stato somministrato caspofungin per più di 7 giorni, il 50 % (26/52) ha avuto una risposta favorevole.
I tassi di risposta favorevole per i pazienti refrattari od intolleranti alle terapie precedenti sono stati del 36 % (19/53) e del 70 % (7/10), rispettivamente.
Sebbene in 5 pazienti arruolati come refrattari le dosi delle terapie antifungine precedenti fossero inferiori a quelle spesso somministrate per il trattamento dell´aspergillosi invasiva, il tasso di risposte favorevoli durante la terapia con caspofungin in questi pazienti è risultato simile a quello osservato negli altri pazienti refrattari (2/5 vs 17/48, rispettivamente).
I tassi di risposta favorevole fra i pazienti con malattia polmonare ed extrapolmonare sono stati del 47 % (21/45) e del 28 % (5/18), rispettivamente.
Fra i pazienti con malattia extrapolmonare, hanno avuto una risposta favorevole anche 2 su 8 pazienti con coinvolgimento del SNC certo, probabile o possibile.
Terapia empirica in pazienti adulti neutropenici con febbre: un totale di 1111 pazienti con febbre persistente e neutropenia sono stati arruolati in uno studio clinico e trattati o con caspofungin 50 mg in monosomministrazione giornaliera dopo una dose da carico di 70 mg o con amfotericina B liposomiale 3,0 mg/kg/die.
I pazienti eleggibili erano stati trattati con chemioterapia per neoplasie maligne o erano stati sottoposti a trapianto con cellule staminali ematopoietiche, presentavano neutropenia (<500 cellule/mm3 per 96 ore) e febbre (>38,0°C) che non aveva risposto a ≥96 ore di trattamento antibatterico parenterale.
I pazienti dovevano essere trattati fino ad un massimo di 72 ore dopo la risoluzione della neutropenia, per una durata massima di 28 giorni.
I pazienti con infezione fungina documentata potevano tuttavia essere trattati più a lungo.
In caso di buona tolleranza al farmaco ma di persistenza della febbre e di deterioramento delle condizioni cliniche dopo 5 giorni di terapia, il dosaggio del farmaco in studio poteva essere aumentato a 70 mg/die di caspofungin (13,3% dei pazienti trattati) o a 5,0 mg/kg/die di amfotericina B liposomiale (14,3% dei pazienti trattati).
Nell´analisi di efficacia primaria modificata per intenzione di trattamento (MITT) sulla risposta favorevole globale erano inclusi 1095 pazienti; caspofungin (33,9 %) è risultato efficace quanto amfotericina B liposomiale (33,7 %) [% differenza 0,2 (95,2 % IC –5,6, 6,0)].Per una risposta globale favorevole veniva richiesto di soddisfare i 5 seguenti criteri: (1) trattamento soddisfacente di qualsiasi infezione fungina al basale (caspofungin 51,9 % [14/27], amfotericina B liposomiale 25,9 % [7/27]), (2) assenza di nuove infezioni fungine nel corso della somministrazione del farmaco in studio o entro 7 giorni dal completamento della terapia (caspofungin 94,8 % [527/556], amfotericina B liposomiale 95,5 % [515/539]), (3) sopravvivenza per 7 giorni dopo il completamento della terapia in studio (caspofungin 92,6 % [515/556], amfotericina B liposomiale 89,2 % [481/539]), (4) assenza di interruzioni dalla terapia in studio a causa di tossicità correlata al farmaco o di mancanza di efficacia (caspofungin 89,7 % [499/556], amfotericina B liposomiale 85,5 % [461/539]) , e (5) risoluzione della febbre durante il periodo di neutropenia (caspofungin 41,2% [229/556], amfotericina B liposomiale 41,4 % [223/539]).
I tassi di risposta a caspofungin e amfotericina B liposomiale per le infezioni al basale causate da Aspergillus sp.
sono state, rispettivamente, 41,7% (5/12) e 8,3% (1/12), e per Candida sp.
sono state 66,7 % (8/12) e 41,7 % (5/12).
Nei pazienti nel gruppo caspofungin si sono verificate nuove infezioni fungine dovute ai seguenti lieviti e muffe non comuni: Trichosporon sp.
(1), Fusarium sp.
(1), Mucor sp.
(1), e Rhizopus sp.
(1).
 

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

Distribuzione Il caspofungin si lega ampiamente all´albumina.
La frazione plasmatica non legata di caspofungin varia dal 3,5% nei volontari sani al 7,6% in pazienti con candidiasi invasiva.
La distribuzione gioca un ruolo prominente nella farmacocinetica plasmatica di caspofungin ed è la fase critica di passaggio in entrambe le fasi di disposizione alfa e beta.
La distribuzione tissutale ha raggiunto il picco da 1,5 a 2 giorni dopo la dose quando il 92 % della dose era distribuita all´interno dei tessuti.
E´ probabile che solo una piccola parte del caspofungin assorbito dai tessuti torni successivamente nel plasma come composto immodificato.
Di conseguenza, l´eliminazione avviene in assenza di un equilibrio di distribuzione ed una stima reale del volume di distribuzione di caspofungin è attualmente impossibile da ottenere.
Metabolismo Caspofungin va incontro ad un processo spontaneo di degradazione in un composto ad anello aperto.
Il metabolismo successivo comprende idrolisi peptidica ed N-acetilazione.
Due prodotti intermedi, formati durante la degradazione di caspofungin a tale composto ad anello aperto, formano addotti covalenti con le proteine plasmatiche determinando un legame di basso livello, irreversibile, con le proteine plasmatiche.
Studi in vitro mostrano che caspofungin non è un inibitore degli enzimi 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 del citocromo P450.
Negli studi clinici il caspofungin non ha indotto o inibito il metabolismo di altri IT EMEA/H/C/379/R/30 7 August 2006 medicinali mediato dal citocromo CYP3A4.
Caspofungin non è un substrato della glicoproteina P e ha scarsa attività di substrato per gli enzimi del citocromo P450.
Eliminazione ed escrezione L´eliminazione di caspofungin dal plasma è lenta con una clearance di 10-12 ml/min.
Le concentrazioni plasmatiche di caspofungin diminuiscono secondo un andamento polifasico a seguito di infusioni endovenose singole della durata di 1 ora.
Una breve fase alfa si verifica immediatamente dopo l´infusione endovenosa, seguita da una fase beta con emivita dalle 9 alle 11 ore.
Si verifica anche una fase gamma addizionale con una emivita di 45 ore.
Il meccanismo dominante sulla clearance plasmatica è rappresentato dalla distribuzione piuttosto che dalla escrezione o dalla biotrasformazione.
E´ stato recuperato all´incirca il 75 % della dose radioattiva nell´arco di 27 giorni : 41 % nelle urine e 34 % nelle feci.
Vi è una bassa escrezione o biotrasformazione di caspofungin durante le prime 30 ore dopo la somministrazione.
L´escrezione è lenta e l´ emivita terminale della radioattività è stata da 12 a 15 giorni.
Una piccola quantità di caspofungin è escreta immodificata nelle urine (circa 1,4 % della dose).
Il caspofungin mostra una farmacocinetica moderata non lineare con incremento dell´accumulo all´aumentare della dose e una dose-dipendenza nel tempo fino al raggiungimento dello stato di equilibrio con somministrazione a dose multipla.
Popolazioni speciali E´ stata osservata una maggiore esposizione a caspofungin in pazienti con alterazione della funzione renale e lieve alterazione epatica, nelle donne e negli anziani.
Generalmente l´aumento è stato limitato e non ampio abbastanza da giustificare un aggiustamento della dose.
In pazienti con moderata alterazione epatica o in pazienti di maggiore peso corporeo, può essere necessario un aggiustamento del dosaggio (vedere sotto).
Peso: è stato riscontrato che il peso influenza la farmacocinetica di caspofungin nell´analisi della farmacocinetica di popolazione nei pazienti affetti da candidiasi.
Le concentrazioni plasmatiche diminuiscono all´aumentare del peso.
Si prevede che l´esposizione media in un paziente di 80 kg di peso sia minore del 23 % circa rispetto a quella di un paziente di 60 kg (vedere paragrafo 4.2).
Alterazione della funzione epatica: in pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata, l´AUC è aumentata rispettivamente del 20 e del 75 %.
Non vi sono dati clinici sull´insufficienza epatica grave.
In uno studio a dose multipla, è stato dimostrato che una riduzione del dosaggio della dose giornaliera a 35 mg nell´alterazione moderata della funzione epatica determina una AUC simile a quella ottenuta in soggetti con funzione epatica normale ai quali viene somministrato un regime standard (vedere paragrafo 4.2).
Alterazione della funzione renale: in uno studio clinico con singole dosi da 70 mg, la farmacocinetica di caspofungin è risultata simile nei volontari con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 5080 ml/min) e nei controlli.
L´insufficienza renale moderata (clearance della creatinina da 31 a 49 ml/min), avanzata (clearance della creatinina da 5 a 30 ml/min) e allo stadio terminale (clearance della creatinina < 10ml/min e dialisi-dipendenza) ha aumentato moderatamente le concentrazioni plasmatiche di caspofungin a seguito di somministrazione di dose singola (AUC da 30 a 49 %).
Tuttavia, per i pazienti con candidiasi invasiva, candidiasi esofagea o aspergillosi invasiva, ai quali sono state somministrate dosi giornaliere multiple di CANCIDAS 50 mg, l´alterazione da lieve ad avanzata della funzione renale non ha avuto un effetto significativo sulle concentrazioni di caspofungin.
Non è necessario aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale.
Caspofungin non è dializzabile, non è pertanto richiesta una dose supplementare dopo emodialisi.
Sesso: le concentrazioni plasmatiche di caspofungin sono state in media più alte del 17-38 % nelle donne rispetto agli uomini.
Anziani: un modesto aumento dell´AUC (28 %) e del C24h (32 %) è stato osservato negli anziani di sesso maschile rispetto agli uomini giovani.
Nei pazienti trattati con terapia empirica o affetti da candidiasi invasiva, è stato osservato un simile effetto modesto dell´età negli anziani rispetto ai giovani.
Razza: i dati di farmacocinetica dei pazienti indicano che non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di caspofungin fra caucasici, neri, ispanici e meticci.
 

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

Studi di tossicità a dose ripetuta in ratti e scimmie con dosi fino a 7-8 mg/kg endovena hanno mostrato reazioni nel sito di iniezione in ratti e scimmie, segni di rilascio di istamina in ratti ed evidenza di effetti avversi a livello del fegato nelle scimmie.
Studi di tossicità sull´accrescimento nei ratti hanno mostrato che caspofungin ha causato diminuzioni del peso corporeo fetale ed incrementi nell´incidenza di calcificazione incompleta a livello delle vertebre, sternebre ed ossa del cranio a dosi di 5 mg/kg insieme a reazioni avverse nelle madri quali segni di rilascio di istamina nei ratti in gravidanza.
E´stato anche osservato un aumento nell´incidenza di coste cervicali.
Caspofungin è risultato negativo in una serie di saggi in vitro per genotossicità potenziale e nel test cromosomico in vivo su midollo osseo di topo.
Non sono stati condotti studi a lungo termine in animali per valutare il potenziale cancerogeno.
 

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Saccarosio Mannitolo Acido acetico glaciale Sodio idrossido (per l´aggiustamento del pH) ¬†

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Non mescolare con diluenti contenenti glucosio, poichè CANCIDAS non è stabile in diluenti contenenti glucosio.
Non mescolare o somministrare CANCIDAS nella stessa via endovenosa con altri medicinali, poichè non sono disponibili dati sulla compatibilità di CANCIDAS con altre sostanze, additivi o medicinali per uso endovenoso.
 

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

18 mesi Soluzione di infusione endovenosa diluita per il paziente: deve essere usata immediatamente.
Dati di stabilità hanno mostrato che il prodotto può essere usato entro 24 ore se conservato a temperatura uguale o inferiore a 25°C, o entro 48 ore quando la sacca (flacone) per l´infusione endovenosa è conservata in ambiente refrigerato (da 2 a 8°C) e diluita con una soluzione per infusione endovenosa di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %), o 2,25 mg/ml (0,225 %), o con una soluzione di Ringer lattato.
Cancidas non contiene conservanti.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente.
Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione durante l´uso e le condizioni di conservazione prima dell´uso sono responsibilità dell´operatore e non devono normalmente superare le 24 ore a 2 – 8°C, a meno che la ricostituzione non abbia avuto luogo in condizioni asettiche controllate e validate.
 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Flaconcini intatti: conservare in frigorifero (2°C e 8°C) ().
Per le condizioni di conservazione del farmaco ricostituito e diluito vedere sezione 6.3  

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Flaconcini in vetro Tipo I da 10 ml con relativa chiusura con set di trasferimento sterile, monouso.
Fornito in confezioni da 1 flaconcino con 1 set di trasferimento.
 

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Nessuna istruzione particolare.
Ricostituzione di CANCIDAS NON USARE DILUENTI CONTENENTI GLUCOSIO poichè CANCIDAS non è stabile in diluenti contenenti glucosio.
NON MESCOLARE O MESCOLARE NELLA STESSA VIA ENDOVENOSA CANCIDAS CON QUALSIASI ALTRO MEDICINALE, poichè non sono disponibili dati sulla compatibilità di CANCIDAS con altre sostanze, additivi o medicinali per uso endovenoso.
Controllare visivamente la soluzione per infusione endovenosa per verificare la presenza di particelle o alterazioni di colore.
Preparazione della infusione quotidiana da 50 mg (flaconcini con set di trasferimento) 1.                  Portare a temperatura ambiente il flaconcino con il set di trasferimento.
2.                Rimuovere la capsula del set di trasferimento ed unire il flaconcino nel punto di connessione di una sacca da infusione endovenosa convenzionale da 250 ml contenente soluzione per infusione endovenosa di sodio cloruro sterile, o soluzione di Ringer lattato.
Se necessario dal punto di vista medico possono essere usati volumi di infusione ridotti a 100 ml per le dosi quotidiane da 50 mg.
L´ago di trasferimento è incluso nella protezione di plastica per l´ago.
Al momento dell´inserimento dell´ago nella sacca, il rimbalzo pressorio causa la penetrazione dell´estremità opposta dell´ago nella chiusura del flaconcino, consentendo il flusso del liquido attraverso l´ago fra il flaconcino e la sacca di infusione.
3.                La dissoluzione si ottiene mescolando il prodotto attraverso ripetute pressioni sulla sacca che determineranno successive fasi di riempimento e svuotamento del flaconcino.
A trasferimento completato, rimuovere l´insieme del flaconcino e del set di trasferimento dalla sacca per l´infusione endovenosa.
Questa soluzione di infusione endovenosa deve essere utilizzata entro 24 ore se conservata a temperatura uguale od inferiore a 25°C o entro 48 ore se conservata in ambiente refrigerato tra 2 e 8°C.
 

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddeson Hertforshire EN11 9BU Regno Unito  

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

EU/1/01/196/002  

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - Inizio Pagina.

 

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

29 Settembre 2006  

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - Inizio Pagina.

 

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.