Coumadin
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

COUMADIN 5 mg compresse

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni compressa contiene: warfarin sodico mg 5

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compresse divisibili

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Profilassi e terapia dell'embolia polmonare, della trombosi venosa profonda, della tromboembolia arteriosa associata a fibrillazione atriale cronica, a protesi valvolari cardiache meccaniche o biologiche, a trombosi murale intracardiaca, a infarto miocardico acuto. Profilassi del reinfarto.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Dose iniziale

La dose di Coumadin deve essere individualizzata secondo la risposta del paziente al farmaco, come indicato dal monitoraggio giornaliero del tempo di protrombina (PT) ed espresso secondo il Rapporto Internazionale Normalizzato (INR). Una dose di carico elevata può aumentare il rischio di emorragia e di altre complicazioni, non offre una protezione più rapida contro la formazione dei trombi e non viene quindi raccomandata. Si raccomandano dosi iniziali basse nei pazienti anziani, debilitati o che possono avere un INR maggiore di quello previsto in risposta a Coumadin. Si raccomanda di iniziare la terapia con Coumadin usando dosi da 2.5 a 5 mg al giorno con aggiustamenti del dosaggio basati sulle determinazioni dell'INR.

Dose di mantenimento

La maggior parte dei pazienti viene mantenuta a dosaggi da 2,5 a 10 mg al giorno con risultati soddisfacenti. La dose individuale e gli intervalli di somministrazione devono essere determinati in base ai valori di INR del paziente.

La durata della terapia è individuale; in genere, la terapia anticoagulante deve essere continuata finch├ę è superato il rischio di trombosi ed embolia.

A scopo informativo di seguito sono riportati i range terapeutici dell'INR raccomandati per ogni indicazione (vedere anche Nuova Guida alla Terapia con Anticoagulanti Orali della Federazione Centri Sorveglianza Anticoagulanti 1997).

Indicazioni Range
terapeutici
(INR)
Durata
Trattamento e prevenzione secondaria dell'embolia polmonare:
In assenza di rischio
tromboembolico persistente
2-3 3-6 mesi
In presenza di condizioni
trombofiliche o di episodi
recidivanti
2-3 da stabilire
caso per caso
Trattamento e prevenzione secondaria della trombosi venosa profonda:
In assenza di rischio
tromboembolico persistente
2-3 3-6 mesi
In presenza di condizioni
trombofiliche o di episodi
recidivanti
2-3 da stabilire
caso per caso
Prevenzione della trombosi
venosa profonda per pazienti
ad alto rischio, ad esempio
in chirurgia ortopedica, come
seconda scelta in alternativa
all'eparina a basso peso
molecolare
1.5-2.5 7-10 giorni
Tromboembolia arteriosa 3-4.5* indefinita
Fibrillazione atriale cronica:
di recente insorgenza da
sottoporre a cardioversione
2-3 almeno 2 sett. prima
  almeno 3 sett.
dopo la cardioversione
Protesi valvolari:
meccaniche 3-4.5* indefinita
biologiche 2-3 3 mesi
Trombosi murale
intracardiaca
2-3 fino a scomparsa
della trombosi
Infarto miocardico:    
prevenzione del rischio
tromboembolico
2-3 3 mesi
Prevenzione del reinfarto 3-4.5* almeno 3 anni

Essendo a disposizione dati limitati, nei pazienti con valvole cardiache biologiche, si raccomanda la terapia con warfarin (INR 2-3) per 12 settimane a partire dall'inserimento della valvola. Una terapia a più lungo termine deve essere presa in considerazione per i pazienti con fattori di rischio aggiuntivi, quali fibrillazione atriale o pregressa tromboembolia .

* Salvo diversa indicazione medica, nella maggior parte dei pazienti, sembra che un INR maggiore di 4.0 non dia benefici terapeutici ulteriori e che sia associato ad un rischio di sanguinamento più elevato.

In caso di INR maggiore di 5 il paziente deve immediatamente sospendere l'assunzione di warfarin e consultare un medico.

Uso in pediatria

Non sono disponibili informazioni sufficienti provenienti da studi clinici controllati sull'uso nei bambini.

Uso negli anziani

Sono raccomandate dosi iniziali basse nei pazienti anziani e/o pazienti debilitati.

Coumadin con eparina

Dato che intercorre un intervallo di circa 12-18 ore fra la somministrazione della dose iniziale ed il prolungamento terapeutico del tempo di protrombina e un ritardo di 36-72 ore per il raggiungimento dell'effetto anticoagulante globale, in situazioni di emergenza (es. embolia polmonare), somministrare inizialmente eparina sodica insieme a Coumadin.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al warfarin o ad ogni altro componente .

L'effetto anticoagulante del farmaco è controindicato in qualunque condizione fisica, localizzata o generale, o in qualsiasi circostanza personale per cui il rischio di emorragia possa essere maggiore del beneficio clinico atteso, come nelle seguenti situazioni.

Gravidanza : Coumadin è controindicato nelle donne in gravidanza o che potrebbero iniziare una gravidanza poich├ę il farmaco attraversa la barriera placentare e può causare emorragie fatali del feto in utero.

Sono stati anche riportati casi di malformazioni congenite in bambini le cui madri erano state trattate con warfarin durante la gravidanza (vedere paragrafo "Gravidanza e allattamento").

Tendenze emorragiche e discrasie ematiche .

Intervento chirurgico recente o previsto al : sistema nervoso centrale, occhio, chirurgia traumatica associata a grandi ferite esposte.

Tendenze emorragiche associate ad ulcerazioni attive o sanguinamento in atto da : tratto gastrointestinale, genito-urinario e respiratorio; emorragia cerebrovascolare; aneurisma cerebrale, aneurisma dissecante dell'aorta; pericardite, effusione pericardica; endocarditi batteriche.

Minaccia d'aborto , eclampsia e preeclampsia.

Strutture di laboratorio inadeguate .

Pazienti anziani senza adeguato supporto , alcolismo, psicosi, o altre forme di mancanza di collaborazione da parte del paziente.

Puntura lombare ed altre procedure diagnostiche o terapeutiche che possono causare sanguinamento.

Erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum) : preparazioni a base di Hypericum perforatum non devono essere assunte in contemporanea con warfarin a causa del rischio di decremento dei livelli plasmatici e di diminuzione dell'efficacia terapeutica di warfarin (vedere paragrafo "Interazioni").

Miscellanea : anestesia lombare o regionale maggiore, ipertensione maligna, deficit di proteina C, poliarterite

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Poich├ę il dosaggio deve essere attentamente individualizzato si veda il paragrafo "Posologia e modo di somministrazione".

I rischi più gravi associati alla terapia anticoagulante con warfarin sodico sono emorragie nei tessuti o organi e, meno frequentemente (0.1%), necrosi e/o cancrena cutanea e di altri tessuti. Il rischio di emorragia è correlato all'intensità e alla durata della terapia anticoagulante. In alcuni casi è stato riportato che emorragia e necrosi hanno provocato la morte o invalidità permanente. La necrosi sembra essere associata a trombosi locale e generalmente appare pochi giorni dopo l'inizio della terapia anticoagulante. In casi di grave necrosi è stata necessaria la rimozione chirurgica o l'amputazione dei tessuti coinvolti, dell'arto, della mammella o del pene. Deve essere effettuata una diagnosi attenta per determinare se la necrosi possa essere causata da una patologia preesistente, non diagnosticata. Se si sospetta che warfarin sia la causa della necrosi, la terapia deve essere interrotta e si può prendere in considerazione una terapia anticoagulante con eparina. Sebbene siano stati provati vari trattamenti per la necrosi, nessuno si è dimostrato uniformemente efficace. Questi ed altri rischi associati alla terapia anticoagulante devono essere valutati rispetto al rischio di trombosi o di embolizzazione in pazienti non trattati.

Tenere sempre presente che il trattamento di ciascun paziente è una questione altamente individualizzata.

Molti fattori, quali assunzione di altri farmaci e di Vitamina K attraverso la dieta, possono avere un effetto su Coumadin che è un farmaco con un indice terapeutico ristretto. Il dosaggio deve essere controllato attraverso determinazioni periodiche del tempo di protrombina (PT)/ Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) o altri test di coagulazione idonei. La determinazione della coagulazione del sangue intero e del tempo di sanguinamento non sono misure efficaci per il controllo della terapia. L'eparina prolunga il tempo di protrombina. Quando eparina e Coumadin sono somministrati in concomitanza, vedere paragrafo "Posologia e modo di somministrazione" - Coumadin con eparina.

Prestare molta attenzione quando Coumadin è somministrato a pazienti con fattori di predisposizione che possano aumentare il rischio di emorragia, necrosi e/o cancrena.

La terapia anticoagulante con Coumadin può aumentare il rilascio di placche ateromatose emboliche e quindi innalzare il rischio di complicazioni dovute a microembolizzazione colesterinica, compresa la sindrome delle dita porporine. Quando si presentano questi fenomeni, si consiglia di interrompere la terapia con Coumadin.

Gli ateroemboli sistemici e i microemboli colesterinici si possono manifestare con una serie di segni e sintomi fra cui: sindrome delle dita porporine, livedo reticularis, rash cutaneo, cancrena, dolore intenso e improvviso alle gambe, ai piedi o alle dita dei piedi; ulcere ai piedi; mialgia, cancrena del pene; dolore addominale, dolore alla schiena o al fianco; ematuria; insufficienza renale; ipertensione; ischemia cerebrale; infarto del midollo spinale; pancreatite; sintomi che simulano poliarterite o ogni altra conseguenza della compromissione vascolare dovuta ad occlusione embolica. Gli organi viscerali più comunemente coinvolti sono i reni, seguiti da pancreas, milza e fegato. Alcuni casi hanno portato fino a necrosi o morte.

La sindrome delle dita porporine è una complicazione della terapia anticoagulante orale caratterizzata da un colore scuro, violaceo o chiazzato delle dita dei piedi; generalmente si manifesta 3-10 settimane, o più, dopo l'inizio della terapia con warfarin o composti analoghi. Le caratteristiche primarie di questa sindrome sono: colore violaceo della superficie plantare e laterale delle dita dei piedi, tale colorazione si attenua con una moderata pressione, mentre si intensifica con il sollevamento delle gambe; dolore e sensibilità delle dita; intensificazione e diminuzione della colorazione nel tempo. Bench├ę venga riportato che la sindrome delle dita porporine sia reversibile, ci sono stati casi che hanno portato a cancrena o necrosi, per i quali può essere stato necessario intervenire con asportazione chirurgica delle parti lese o anche con amputazione.

Trombocitopenia eparino-indotta : Coumadin deve essere usato con cautela nei pazienti con trombocitopenia eparino-indotta e trombosi venosa profonda, in cui si sono verificati casi di ischemia venosa agli arti, necrosi e cancrena, quando il trattamento con eparina è stato interrotto e la terapia con warfarin iniziata o continuata. In alcuni pazienti le conseguenze hanno portato ad amputazione delle parti lese e/o a morte (Warkentin et al , 1997).

Un forte innalzamento (>50 secondi) del tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) con un PT/INR nell'intervallo desiderato è stato identificato come un indice di aumentato rischio di emorragia postoperatoria.

La decisione di somministrare farmaci anticoagulanti nelle seguenti situazioni deve essere presa valutando il rapporto rischio/beneficio della terapia anticoagulante.

Moderata insufficienza epatica o renale .

Malattie infettive o disturbi nella flora intestinale : dissenteria, terapia antibiotica.

Trauma che può portare ad emorragie interne.

Operazioni chirurgiche o traumi risultanti in ampie ferite esposte.

Cateteri fissi .

Ipertensione grave o moderata .

Deficit noto o sospetto di proteina C : deficienze ereditarie o acquisite di proteina C o del suo cofattore, proteina S, sono state associate a necrosi tessutale dopo somministrazione di warfarin. Non tutti i pazienti in queste condizioni sviluppano necrosi, così come si può avere necrosi in pazienti senza questi deficit. La resistenza ereditaria alla proteina C attivata è stata descritta in molti pazienti con disturbi tromboembolici venosi, ma non è stata ancora definita come fattore di rischio per la necrosi tessutale. Il rischio associato a queste condizioni, sia per trombosi ricorrente sia per reazioni avverse, è di difficile valutazione perch├ę non sembra essere lo stesso per tutti. La decisione sulle analisi da effettuarsi e la terapia da intraprendere deve essere presa su base individuale. ´┐Żˆ stato riportato che una terapia anticoagulante concomitante con eparina per 5-7 giorni, durante l'inizio della terapia con Coumadin, può minimizzare l'incidenza di necrosi tessutale. La terapia con warfarin deve essere sospesa quando c'è un sospetto che possa essere causa di sviluppo di necrosi e si deve prendere in considerazione una terapia anticoagulante con eparina.

Miscellanea : policitemia vera, vasculite e diabete grave.

Sono state riportate lievi e gravi reazioni allergiche, di ipersensibilità e anafilattoidi.

In pazienti con resistenza al warfarin, acquisita o ereditaria, si sono avute risposte diminuite alla terapia con Coumadin. Altri pazienti hanno avuto una risposta terapeutica esagerata.

Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia possono mostrare un PT/INR maggiore del previsto, quindi sono necessari più frequenti controlli di laboratorio e dosi di Coumadin ridotte.

L'uso concomitante di anticoagulanti e streptochinasi o urachinasi non è consigliato e può essere pericoloso.

L'erba di San Giovanni (hypericum perforatum) può diminuire l'effetto di Coumadin.

Tenere fuori dalla portata dei bambini .

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

´┐Żˆ essenziale che vengano effettuati controlli periodici del PT/INR o di altri adeguati test di coagulazione.

Numerosi fattori esogeni ed endogeni, da soli o in combinazione, inclusi viaggi, variazioni della dieta, fattori ambientali, stato fisico e assunzione di altri medicinali, possono influenzare la risposta del paziente agli anticoagulanti. Solitamente è buona norma controllare la risposta del paziente con ulteriori determinazioni del PT/INR nel periodo immediatamente successivo alla dimissione dall'ospedale e ogni qualvolta vengano assunti, sospesi o presi irregolarmente altri medicinali. Di seguito vengono elencati alcuni dei fattori che possono influenzare la risposta agli anticoagulanti; comunque, anche altri fattori possono influenzarne la risposta.

I medicinali possono interagire con Coumadin attraverso meccanismi farmacodinamici o farmacocinetici. I meccanismi farmacodinamici alla base dell'interazioni farmacologiche con Coumadin sono: sinergismo (disordini dell'emostasi, sintesi ridotta dei fattori della coagulazione); antagonismo competitivo (vitamina K); disfunzioni nel controllo fisiologico del metabolismo della vitamina K (resistenza ereditaria). I meccanismi farmacocinetici alla base dell'interazione farmacologiche con Coumadin sono prevalentemente dovuti a induzione enzimatica, inibizione enzimatica e legame ridotto alle proteine plasmatiche. ´┐Żˆ importante notare che alcuni farmaci possono interagire con Coumadin con più di un meccanismo.

I seguenti fattori, da soli o in combinazione, possono causare un aumento dei valori di PT/INR.

Fattori endogeni

  • discrasie ematiche (vedere paragrafo "Controindicazioni")
  • febbre alta diarrea
  • ipertiroidismo
  • disordini epatici:
    - epatite infettiva
    - ittero
  • carenze nutrizionali
  • cancro
  • steatorrea
  • malattie vascolari del collagene
  • deficienza di Vit. K
  • insufficienza cardiaca congestizia

Fattori esogeni

Di seguito sono elencate le potenziali interazioni medicamentose che possono essere riscontrate con Coumadin:

Inibitori della 5-lipossigenasi

Stimolanti del sistema adrenergico centrale

Medicinali per combattere l'alcolismo

Analgesici

Anestetici per inalazione

Antiandrogeni

Antiaritmici *

Antibiotici *

- Aminoglicosidi (orali)

- Cefalosporine parenterali

- Macrolidi

- Miscellanee

- Penicilline e.v ad alte dosi

- Chinoloni

- Fluorochinoloni

- Sulfonamidi a lunga durata di azione

- Tetracicline

Anticoagulanti

Anticonvulsivanti *

Antidepressivi *

Antimalarici

Antineoplastici *

Antiamebici/antimicrobici

Antiaggreganti piastrinici

Antitiroidei *

Betabloccanti

Bromelaine

Colelitiasici

Antidiabetici orali

Diuretici *

Antifungini sistemici *

Antiulcera e Antiacidi *

Farmaci contro la colite ulcerosa

Farmaci che accelerano la motilità gastrointestinale

Antigotta

Antiemorroidali

Farmaci epatotossici

Prodotti di erboristeria

Iperglicemizzanti

Antipertensivi di urgenza

Ipnotici *

Ipolipemizzanti

Antagonisti del recettore dei leucotrieni

Inibitori delle monoamino ossidasi (MAO)

Narcotici

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

Enzimi proteolitici

Psicostimolanti

Pirazoloni

Salicilati

Inibitori selettivi del re-uptake della serotonina

Steroidi adrenocorticoidi*

Steroidi anabolizzanti (derivati del 17-alchiltestosterone)

Trombolitici

Farmaci tiroidei

Antitubercolari *

Uricosurici

Vaccini

Vitamine

* Sono stati riportati valori di PT/INR sia diminuiti che innalzati

Medicinali specifici riportati

Acetoamminofenone

Acido amminosalicilico

Acido etacrinico

Acido mefenamico

Acido nalidissico

Alcol*

Allopurinolo

Alotano

Amiodarone HCl

Aspirina

Attivatore del plasminogeno tessutale (t-PA)

Azitromicina

Cefamandolo

Cefotetan

Cefoxitina

Ceftriaxone

Cenodiolo

Chinidina

Chinino

Ciclofosfamide*

Cimetidina

Ciprofloxacina

Cisapride

Claritromicina

Clofibrato

Cloramfenicolo

Clorpropamide

Colestiramina*

Danazolo

Danshen (erba cinese)

Destrano

Destrotirossina

Diazossido

Diclofenac

Dicumarolo

Diflunisal

Disulfiram

Dossiciclina

Eparina

Eritromicina

Estratti tiroidei

Fenilbutazone

Fenitoina*

Fenofibrato

Fenoprofene

Fluconazolo

Fluorouracile

Fluoxetina

Flutamide

Fluvastatina

Fluvoxamina

Glucagone

Ibuprofene

Idrato di cloralio*

Ifosfamide

Indometacina

Itraconazolo

Ketoprofene

Ketorolac

Levamisolo

Levotiroxina

Liotironina

Lovastatina

Metildopa

Metilfenidato

Metimazolo*

Metronidazolo

Miconazolo

Moricizina cloridrato*

Naprossene

Neomicina

Norfloxacina

Ofloxacina

Olsolazina

Omeoprazolo

Ossaprozina

Ossimetolone

Paroxetina

Overdose di Coumadin

Penicillina G e.v.

Pentossifillina

Piperacillina

Piroxicam

Prednisone*

Propafenone

Propiltiouracile*

Propossifene

Propranololo

Ranitidina*

Sertralina

Simvastatina

Stanozololo

Streptochinasi

Sulfametizolo

Sulfametossazolo

Sulfinpirazone

Sulfisossazolo

Sulindac

Tamossifene

Tetraciclina

Ticarcillina

Ticlopidina

Tolbutamide

Tramadolo

Trimetoprim/Sulfametossazolo

Unguento al metilsalicilato per uso topico

Urochinasi

Vaccino contro il virus influenzale

Valproato

Vitamina E

Zafirlukast

Zileutone

* Sono stati riportati valori di PT/INR sia diminuiti che innalzati.

Inoltre: altri medicinali che, agendo sui componenti del sangue, possono modificare l'omeostasi, deficienze dietetiche, permanenza prolungata ad elevate temperature, determinazioni inaffidabili dei PT/INR.

I seguenti fattori, da soli o in combinazione, possono essere responsabili di una diminuzione dei valori di PT/INR.

Fattori endogeni

Iperlipemia

resistenza ereditaria alle cumarine

nefrosi

ipotiroidismo

edema

Fattori esogeni

Le seguenti classi di farmaci possono avere interazioni medicamentose con Coumadin:

Inibitori dei corticosteroidi

Antiacidi

Ansiolitici

Antiaritmici *

Antibiotici *

Anticonvulsivanti *

Antidepressivi *

Antistaminici

Antineoplastici *

Antipsicotici

Antitiroidei *

Barbiturici

Diuretici *

Supplementi nutrizionali per via enterale

Antifungini sistemici *

Antiacidi e antiulcera gastrica*

Ipnotici *

Ipolipemizzanti/Immuno soppressori

Contraccettivi orali

Steroidi contenenti estrogeni, adrenocorticoidi *

Antitubercolari*

Vitamine *

Medicinali specifici riportati

Alcol*

Aloperidolo

Amminoglutetimide

Amobarbitale

Atorvastatina

Azatioprina

Butabarbitale

Butalbitale

Carbamazepina

Ciclofosfamide*

Clordiazepossido

Clortalidone

Colestiramina*

Corticotropina

Cortisone

Diclossacillina

Etclorovinolo

Fenitoina*

Fenobarbitale

Glutetimide

Griseofulvina

Idrato di cloralio*

Meprobamato

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza : Coumadin è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo "Controindicazioni"). In donne esposte a warfarin durante il primo trimestre della gravidanza sono state riportate embriopatie caratterizzate da ipoplasia nasale con o senza epifisi appuntite (crondrodisplasia puntata). Sono state riportate anche anomalie del sistema nervoso centrale fra cui displasia della linea mediana dorsale, caratterizzata da agenesi del corpo calloso; malformazione di Dandy-Walker e atrofia cerebellare della linea mediana. ´┐Żˆ stata osservata displasia della linea mediana ventrale, caratterizzata da atrofia ottica e anormalità dell'occhio. L'esposizione al warfarin durante il secondo e il terzo trimestre è stata associata a ritardo mentale, cecità, e altre anomalie del sistema nervoso centrale. Anche se raramente, con esposizione in utero al warfarin sono state riportate anomalie delle vie urinarie come monorene, asplenia, anenecefalia, spina bifida, paralisi dei nervi cranici, idrocefalo, difetti cardiaci e malattie cardiache congenite, polidattilia, deformità delle dita dei piedi, ernia diaframmatica, leucoma della cornea, palatoschisi, cheiloschisi, schizoencefalie, microencefalia.

´┐Żˆ noto che possono verificarsi aborto spontaneo e mortalità fetale, inoltre un più alto rischio di mortalità fetale è associato con l'uso di warfarin. Sono stati anche riportati neonati sottopeso e ritardi nella crescita.

Le donne in età fertile, che sono candidate alla terapia anticoagulante, devono essere attentamente esaminate e deve essere effettuata una valutazione ragionevole delle indicazioni insieme alla paziente. Se una paziente inizia una gravidanza mentre sta prendendo questo farmaco, deve essere avvertita del potenziale rischio per il feto e, alla luce di questi rischi, può essere considerata la possibilità di un'interruzione di gravidanza.

Allattamento : Coumadin è presente nel latte materno in forma non attiva. I bambini allattati al seno da madri trattate con Coumadin non hanno avuto cambiamenti nei tempi di protrombina (PT). Gli effetti sui neonati prematuri non sono stati valutati.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Nessuno

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Fra i potenziali effetti collaterali di Coumadin si includono:

  • Emorragia fatale o non fatale in qualsiasi tessuto od organo. Questa è una conseguenza dell'effetto anticoagulante. I segni, i sintomi e la gravità variano in relazione alla posizione, al grado e all'estensione del sanguinamento. Le complicazioni emorragiche si possono presentare come paralisi; parestesia; mal di testa, dolore al petto, all'addome, alle articolazione, dolore muscolare o di altro tipo; vertigini, fiato corto, difficoltà nel respirare o nell'ingoiare; gonfiore insolito; debolezza; ipotensione o shock non spiegabile. Perciò in ogni paziente, in trattamento con anticoagulanti, con un disturbo per cui non ci sia una diagnosi ovvia, bisogna considerare la possibilità di un'emorragia. Il sanguinamento durante terapia anticoagulante non sempre è correlato con i valori di PT/INR (vedere paragrafo "Sovradosaggio").
    Il sanguinamento che avviene quando il PT/INR è all'interno dell'intervallo terapeutico giustifica un'indagine diagnostica, poich├ę può mascherare una precedente lesione non sospettata, es. tumore, ulcera, ecc.
  • Necrosi cutanea o di altri tessuti (vedere paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
  • Effetti collaterali che si sono presentati raramente sono: ipersensibilità / reazioni allergiche, microembolizzazione colesterinica sistemica, sindrome della dita porporine, epatite, danno epatico colestatico, ittero, innalzamento degli enzimi epatici, vasculite, edema, febbre, rash, dermatite, incluse eruzioni bollose, orticaria, dolore addominale inclusi crampi, flatulenza/meteorismo, faticabilità, letargia, malessere, astenia, nausea, vomito, diarrea, dolore, mal di testa, vertigini, alterazione del gusto, prurito, alopecia, intolleranza al freddo e parestesia con sensazione di freddo e brividi.

Raramente, in seguito ad uso prolungato di Coumadin, sono stati riportati casi di calcificazione tracheale e tracheobronchiale di cui non è noto il significato clinico.

Il priapismo è stato associato all'uso di anticoagulanti, comunque non è stata stabilita una connessione causale.

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Segni e sintomi : sanguinamento anormale sospetto o manifesto (es. presenza di sangue nelle feci o nell'urina, ematuria, flusso mestruale eccessivo, melena, petecchie, predisposizione ai lividi, o sanguinamento persistente da ferite superficiali) è un segno precoce di un'anticoagulazione ad un livello di non soddisfacente sicurezza.

Trattamento : l'eccessiva anticoagulazione, con o senza sanguinamento, può essere controllata interrompendo la terapia con Coumadin e, se necessario, somministrando vitamina K 1 per via parenterale od orale. Un uso siffatto della vitamina K 1 riduce la risposta ad una seguente terapia con Coumadin. In seguito della rapida inversione di un PT/INR elevato, i pazienti possono tornare allo stato trombotico di prima del trattamento. La ripresa della somministrazione di Coumadin inverte l'effetto della vitamina K, e, con attenti aggiustamenti del dosaggio, si può raggiungere nuovamente un PT/INR terapeutico. Se è indicata un'anticoagulazione rapida, per la terapia di inizio può essere preferibile l'eparina.

Se un piccolo sanguinamento progredisce verso uno più esteso, somministrare da 5 a 25 mg (raramente fino a 50 mg) di vitamina K 1 per via parenterale. In situazioni di emergenza dovute a grave emorragia, i fattori della coagulazioni possono essere riportati ai livelli normali, somministrando da 200 a 500 ml di sangue fresco intero o plasma fresco congelato, oppure somministrando la preparazione commerciale a base del complesso del fattore IX.

L'uso di questi emoderivati è associato a rischio di epatite e di altre malattie virali; inoltre il fattore IX è associato a un aumentato rischio di trombosi. Perciò queste preparazione devono essere usate solo in caso di sanguinamento esteso, dovuto ad un sovradosaggio di Coumadin, che metta in pericolo la vita del paziente.

Le preparazioni a base di fattore IX purificato non devono essere usate perch├ę non aumentano i livelli di protrombina e dei fattore VII e X, che sono depressi, insieme al fattore IX, come risultato del trattamento con Coumadin. In caso di una cospicua perdita di sangue, si possono somministrare eritrociti ammassati. In pazienti anziani o con malattie cardiache, le trasfusioni di sangue o di plasma devono essere attentamente monitorate per evitare che precipitino un'embolia polmonare.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Il principio attivo di Coumadin (warfarin sodico) è il sale sodico della 3-(-acetonilbenzil)-4-idrossicumarina e appartiene al gruppo degli anticoagulanti indiretti di tipo dicumarolico.

Coumadin e gli altri anticoagulanti cumarinici agiscono inibendo la sintesi dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti, che comprendono i Fattori II, VII, IX e X e le proteine anticoagulanti C e S. Le emivite sono: Fattore II 60 ore; Fattore VII 4-6 ore; Fattore IX 24 ore; Fattore X 48-72 ore; Proteina C 8 ore e Proteina S 30 ore. L'effetto risultante in vivo è una depressione sequenziale dell'attività dei Fattore VII, IX, X e II. La vitamina K è un fattore essenziale per la sintesi post-ribosomiale dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti. La vitamina K promuove la biosintesi di residui di acido ╬│-carbossiglutammico, essenziali per l'attività biologica delle proteine. Si pensa che il warfarin interferisca con la sintesi dei fattori della coagulazione inibendo la rigenerazione dell'epossido della vitamina K 1 . Il grado di depressione dipende dal dosaggio somministrato. Dosi terapeutiche di warfarin diminuiscono la quantità totale della forma attiva di ciascun fattore della coagulazione vitamina K dipendente dal 30 al 50%.

L'effetto anticoagulante generalmente appare nelle 24 ore dopo la somministrazione del farmaco, ma l'effetto anticoagulante di picco può presentarsi anche dopo 72-96 ore. La durata di azione di una singola dose di warfarin racemico è di 2-5 giorni.

Il farmaco non ha effetto diretto su trombosi stabilizzate, n├ę reverte il danno ischemico; tuttavia, quando si è avuta una trombosi, l'obiettivo del trattamento anticoagulante è di prevenire l'ulteriore estensione e le relative complicanze, che possono portare a conseguenze gravi, anche fatali.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Coumadin è una miscela racemica degli enantiomeri R e S. Nell'uomo, l'enantiomero S ha un attività anticoagunate 5 volte maggiore dell'enantiomero R, ma in genere ha una clerance più rapida.

Dopo somministrazione orale, l'assorbimento è sostanzialmente completo e si raggiungono le massime concentrazioni plasmatiche entro 1-9 ore. Approssimativamente il 97% si lega all'albumina presente nel plasma. Di solito Coumadin induce ipoprotrombinemia entro 36-72 ore e la sua durata d'azione può persistere per 4-5 giorni, producendo in tal modo una curva di risposta regolare e di lunga durata.

Fino al 92% della dose somministrata per via orale è ritrovata nelle urine, principalmente sotto forma di metaboliti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

DL 50 (mg/kg):

topo p.o. = 700; i.v. = 160

ratto p.o. = 8,7; i.v. = 25

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Amido, magnesio stearato, acido stearico, lattosio.

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Nessuna

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

36 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Non conservare al di sopra di 30 °C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Blister in PVC e alluminio.

Confezione di 30 compresse da 5 mg.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna particolare

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

BRISTOL-MYERS SQUIBB S.r.l.

Via del Murillo, km 2,800 - Sermoneta (LT)

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

AIC n. 016366027

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Gennaio 1960

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Maggio 2005