Efexor 75
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

EFEXOR 75 capsule a rilascio prolungato EFEXOR 150 capsule a rilascio prolungato

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Capsule a rilascio prolungato da 75 mg: venlafaxina cloridrato mg 84,85 (pari a 75 mg di venlafaxina base); Capsule a rilascio prolungato da 150 mg: venlafaxina cloridrato mg 169,7 (pari a 150 mg di venlafaxina base). Il rilascio del principio attivo è controllato tramite la diffusione attraverso la membrana di rivestimento degli sferoidi contenuti nella capsula e non è pH-dipendente.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

EFEXOR 75: 14 capsule a rilascio prolungato per uso orale di colore pesca opaco; EFEXOR 150: 10 capsule a rilascio prolungato per uso orale di colore arancio scuro opaco.
EFEXOR 75: 28 capsule a rilascio prolungato per uso orale di colore pesca opaco; EFEXOR 150: 28 capsule a rilascio prolungato per uso orale di colore arancio scuro opaco.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

EFEXOR capsule a rilascio prolungato è indicato per il trattamento di tutti i tipi di depressione, compresa la depressione accompagnata da ansia. EFEXOR capsule a rilascio prolungato è inoltre indicato per il trattamento, anche a lungo termine, dell´ansia.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

Dosaggio usuale Si raccomanda di assumere il farmaco con il cibo.
Ogni capsula deve essere ingerita intera con del liquido.
Non dividere, rompere, masticare o mettere la capsula in acqua.
EFEXOR a rilascio prolungato deve essere assunto in un'unica dose la mattina o la sera, all'incirca sempre alla stessa ora. Il dosaggio normalmente consigliato per EFEXOR capsule a rilascio prolungato nel trattamento della depressione è di 75 mg al giorno, somministrati in una unica dose. Nel caso che dopo due settimane un ulteriore miglioramento clinico sia richiesto il dosaggio può essere aumentato a 150 mg al giorno, somministrati in un´unica dose.
Se necessario, il dosaggio può essere ulteriormente aumentato fino a 225 mg al giorno, somministrati in dose unica.
Gli aumenti di dosaggio dovrebbero essere effettuati ad intervalli di circa 2 settimane o più, e comunque non ad intervalli inferiori a quattro giorni. Le suddette raccomandazioni si basano sui risultati ottenuti dagli studi clinici, nei quali EFEXOR a rilascio prolungato è stato somministrato prevalentemente a dosaggi da 75 a 225 mg al giorno in somministrazione unica.
Con il dosaggio di 75 mg l'attività antidepressiva è stata osservata dopo due settimane di trattamento. Il dosaggio normalmente consigliato per EFEXOR capsule a rilascio prolungato nel trattamento dell´ansia è di 75 mg al giorno, somministrati in una unica dose. Nel caso che dopo due settimane un ulteriore miglioramento clinico sia richiesto, il dosaggio può essere aumentato a 150 mg al giorno, somministrati in un´unica dose.
Se necessario, il dosaggio può essere ulteriormente aumentato fino a 225 mg al giorno, somministrati in dose unica.
Gli aumenti di dosaggio dovrebbero essere effettuati ad intervalli di circa 2 settimane o più, e comunque non ad intervalli inferiori a quattro giorni. Con il dosaggio di 75 mg, l´attività ansiolitica è stata osservata dopo 1 settimana di trattamento. Ai pazienti in trattamento con EFEXOR compresse a rilascio normale, può essere prescritto EFEXOR capsule a rilascio prolungato al dosaggio equivalente più vicino (mg/die).
Tuttavia, adeguamenti individuali del dosaggio possono rendersi necessari. Sospensione del trattamento Quando si interrompe la terapia con venlafaxina, si raccomanda una riduzione graduale del dosaggio.
E´ necessario un periodo di riduzione graduale di almeno due settimane se la venlafaxina è stata utilizzata per più di 6 settimane (Vedere paragrafo 4.8 ´┐Ż€œEffetti indesiderati´┐Ż€´┐Ż) Negli studi clinici con la venlafaxina in capsule a rilascio prolungato la riduzione del dosaggio è stata effettuata diminuendo di 75 mg la dose giornaliera ad intervalli di una settimana. Il periodo di riduzione graduale può dipendere dalla dose, dalla durata della terapia e dal singolo paziente. I pazienti devono essere avvertiti di consultare il proprio medico prima di interrompere bruscamente l'assunzione di EFEXOR. Pazienti con alterazioni renali o epatiche Pazienti con alterazioni renali e/o epatiche devono assumere dosaggi più bassi di venlafaxina.
In questi pazienti può essere necessario iniziare il trattamento con EFEXOR compresse a rilascio normale.
In pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare compresa tra 10 e 70 ml/min.
si raccomandano riduzioni del 25.50% della dose totale giornaliera.
La dose totale giornaliera di venlafaxina deve essere ridotta del 50% in pazienti sottoposti ad emodialisi. Nei pazienti sottoposti a dialisi, meno del 5% della dose è stata ritrovata nel liquido di dialisi sotto forma di venlafaxina o ODV.
Nonostante ciò si raccomanda di non somministrare la dose giornaliera di EFEXOR nei pazienti sottoposti a dialisi, prima del completamento del trattamento dialitico. In pazienti con insufficienza epatica moderata si raccomanda un dosaggio ridotto del 50%.
Per alcuni pazienti devono essere valutate riduzioni superiori al 50%. Ulteriori diminuzioni del dosaggio dovrebbero essere considerate in pazienti con insufficienza epatica più grave, ed è necessario tenere questi pazienti sotto stretto controllo medico. Pazienti anziani Non è necessario un adattamento specifico del dosaggio della venlafaxina nei pazienti anziani esclusivamente per ragioni d'età.
Comunque, come con tutti gli altri farmaci, il prodotto deve essere usato con cautela nei pazienti anziani.
Particolare attenzione deve essere prestata nell'aumentare la dose. Mantenimento/Continuazione/Trattamento Prolungato Il medico dovrebbe valutare periodicamente l'utilità del trattamento prolungato con EFEXOR capsule a rilascio prolungato, individualmente per ogni paziente.
In genere, è comunemente accettato che episodi acuti di depressione maggiore richiedono diversi mesi o più di terapia farmacologica prolungata. L´ansia spesso si protrae per molti anni e generalmente richiede un trattamento a lungo termine.
EFEXOR ha dimostrato di essere efficace durante la terapia a lungo termine (fino a 12 mesi nella depressione e fino a 6 mesi nell´ansia). Uso nei bambini La sicurezza e l'efficacia in soggetti sotto i 18 anni di età non sono state stabilite e quindi l'uso del farmaco non è raccomandato in questi casi.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

Ipersensibilità alla venlafaxina o a qualsiasi eccipiente della formulazione.
Ipersensibilità verso altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico. Uso concomitante di EFEXOR con qualsiasi farmaco inibitore delle monoaminossidasi (I-MAO) (vedere al paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso"). Non si deve iniziare l´assunzione di EFEXOR se non sono trascorsi almeno 14 giorni dalla interruzione del trattamento con un I-MAO; un periodo più breve può essere giustificato in caso di I-MAO reversibile (Vedere paragrafo 4.4 ´┐Ż€œAvvertenze speciali e precauzioni per l´uso´┐Ż€´┐Ż). La somministrazione della venlafaxina deve essere interrotta almeno 7 giorni prima dell´inizio del trattamento con qualunque I-MAO (vedere paragrafo 4.5 ´┐Ż€œInterazioni medicamentose ed altre´┐Ż€´┐Ż) La sicurezza di EFEXOR non è dimostrata nelle cardiopatie ischemiche, pertanto l'uso di EFEXOR è da riservare, a giudizio del medico, ai casi di assoluta necessità. Il rischio di effetti dannosi a carico del feto e/o del lattante a seguito di somministrazione di EFEXOR non è escluso; pertanto, l'uso di EFEXOR in gravidanza e/o nell'allattamento è da riservare, a giudizio del medico, ai casi di assoluta necessità. La sicurezza e l'efficacia in soggetti sotto i 18 anni di età non sono state stabilite e quindi l'uso del farmaco non è raccomandato in questi casi.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

Reazioni avverse, talvolta di entità grave, sono state riscontrate nei casi in cui la venlafaxina è stata somministrata subito dopo la sospensione di un farmaco inibitore delle monoaminossidasi (I-MAO) o quando la terapia con un I-MAO è iniziata subito dopo la sospensione della venlafaxina.
Gli effetti collaterali osservati sono stati: tremore, mioclonia, sudorazione, nausea, vomito, rossore, senso di testa vuota, ipertermia con caratteristiche simili alla sindrome neurolettica maligna, epilessia e morte.
Ipertermia, rigidità, mioclonia, instabilità autonomica con possibilità di rapide fluttuazioni dei segni vitali, modificazioni dello stato psichico inclusa una notevole agitazione in grado di sfociare nel delirio e nel coma, nonch├ę stati simili alla sindrome neurolettica maligna sono stati riferiti anche in caso di uso concomitante di inibitori selettivi della serotonina (SSRI) con antidepressivi I-MAO. Ipertermia grave ed epilessia, talvolta mortali, sono state riportate in caso di uso concomitante di antidepressivi triciclici con I-MAO.
Date queste reazioni come anche le interazioni gravi, talvolta fatali, riscontrate in caso di uso concomitante o immediatamente consecutivo di I-MAO con altri antidepressivi con proprietà farmacologiche simili alla venlafaxina, è assolutamente sconsigliato l'uso di EFEXOR a rilascio prolungato in concomitanza con un I-MAO o nei 14 giorni successivi alla sospensione del trattamento con quest'ultimo.
Sono necessari almeno 7 giorni di sospensione del trattamento con EFEXOR capsule a rilascio prolungato prima di poter iniziare il trattamento con un I-MAO (vedere anche quanto riportato al paragrafo "Controindicazioni"). Le raccomandazioni summenzionate sul lasso di tempo specifico intercorrente tra l´interruzione del trattamento con un I-MAO e l´inizio della terapia con EFEXOR si basano sulle considerazioni riguardanti I-MAO irreversibili.
Il periodo di tempo necessario tra l´interruzione di un I-MAO reversibile, moclobemide e l´inizio della terapia con EFEXOR può essere inferiore a 14 giorni.
Comunque, in considerazione del rischio delle reazioni avverse descritte prima per gli I-MAO, deve essere assicurato un adeguato periodo di wash-out quando si passa dalla moclobemide alla terapia con EFEXOR.
La determinazione di un adeguato periodo di wash-out deve prendere in considerazione le proprietà farmacologiche della moclobemide e l´esame clinico del paziente individuale. Uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia in soggetti sotto i 18 anni di età non sono state stabilite e quindi l'uso del farmaco non è raccomandato in questi casi.
Pazienti anziani Non è necessario un adattamento specifico del dosaggio della venlafaxina esclusivamente per ragioni d´età.
Comunque, come con tutti gli antidepressivi, il prodotto deve essere usato con cautela nei pazienti anziani.
Particolare attenzione deve essere prestata nell´aumentare la dose. Aumento della pressione sanguigna In alcuni pazienti trattati con venlafaxina è stato riportato un aumento della pressione sanguigna dose-correlato. Durante gli studi clinici si sono verificati aumenti medi della pressione diastolica in posizione supina di circa 2 mm Hg in pazienti trattati con EFEXOR in confronto a diminuzioni di circa 2 mm Hg in pazienti trattati con placebo.
Gli aumenti medi della pressione diastolica supina erano dose- correlati.
In uno studio a breve termine sulla valutazione della dose, i pazienti trattati con un dosaggio giornaliero di EFEXOR di 75 mg o di 150-225 mg hanno mostrato aumenti minori della pressione diastolica supina media; invece, pazienti trattati con i dosaggi più alti (da 300 a 375 mg/die) hanno avuto aumenti medi della pressione diastolica supina di circa 4 mm Hg alla quarta settimana e di 7 mm Hg alla sesta settimana.
Il 5% dei pazienti (135/2817) trattati con EFEXOR durante gli studi clinici è stato giudicato avere degli aumenti prolungati della pressione diastolica supina. Per quei pazienti che durante il trattamento con EFEXOR presentano un aumento prolungato della pressione sanguigna, è necessario considerare o una diminuzione del dosaggio o la sospensione del trattamento. In presenza di ipertensione trattata o di pressione del sangue elevata, sembra che il trattamento con EFEXOR non predisponga ad ulteriori aumenti. Si raccomanda di misurare la pressione sanguigna ai pazienti che assumono venlafaxina.
Midriasi/glaucoma In associazione con la venlafaxina, si può verificare midriasi.
Si raccomanda che i pazienti con pressione intra-oculare aumentata, o pazienti a rischio di glaucoma ad angolo stretto, siano monitorati accuratamente. Mania/ipomania Nell´esperienza pre-marketing, viraggi in mania/ipomania si sono verificati nello 0,3% dei pazienti depressi trattati con EFEXOR capsule a rilascio prolungato. Non ci sono stati casi di mania/ipomania negli studi nell´ansia condotti con EFEXOR a rilascio prolungato. Episodi di mania/ipomania si possono verificare in una piccola proporzione di pazienti con disturbi dell'umore trattati con antidepressivi, inclusa la venlafaxina.
Il viraggio in mania/ipomania è stato riportato in un ristretto numero di pazienti con disturbi affettivi trattati con altri antidepressivi commercializzati.
Come con tutti gli antidepressivi EFEXOR a rilascio prolungato deve essere introdotto con cautela in pazienti con storia di mania. Modifiche del peso corporeo Il trattamento con EFEXOR induce un minimo cambiamento globale del peso corporeo medio. Riduzioni statisticamente significative del peso medio (< 1Kg) sono state notate durante i primi 5 mesi di trattamento con EFEXOR.
Nel periodo successivo (dall´8° al 26° mese di trattamento) sono stati notati aumenti statisticamente significativi del peso medio fino a 2,5 Kg: un effetto spesso osservato durante la terapia con antidepressivi triciclici.
L'aumento medio del peso corporeo osservato a fine trattamento è stato di 0,3 Kg, indicando così che il trattamento con EFEXOR determina complessivamente un lieve cambiamento del peso corporeo.
Un aumento o perdita di peso clinicamente significativo durante gli studi clinici è stato osservato in meno dell'1% dei pazienti trattati con EFEXOR. Iponatriemia/SIADH Casi di iponatriemia e/o di sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) si possono verificare con l'uso di venlafaxina, generalmente in pazienti con deplezione di liquidi o disidratati, inclusi i pazienti che assumono diuretici. Nell´esperienza post-marketing ci sono state segnalazioni molto rare di SIADH in pazienti anziani trattati con EFEXOR.
Anche se gli eventi segnalati si sono verificati durante la terapia con EFEXOR, la correlazione con il farmaco è sconosciuta.
Rari casi di iponatriemia, generalmente in pazienti anziani, sono stati riportati con EFEXOR, sono tornati alla normalità dopo sospensione del farmaco (vedere al paragrafo "Effetti indesiderati").
La terapia con EFEXOR nei pazienti anziani in trattamento con diuretici o con deplezione di liquidi di altra origine deve essere effettuata con cautela.
Convulsioni Durante la terapia con venlafaxina si possono presentare convulsioni.
Lo 0,26% dei pazienti trattati con la venlafaxina nel corso di tutti gli studi clinici preregistrativi condotti nella depressione ha presentato convulsioni.
Nessun caso di convulsioni si è verificato nei pazienti trattati con EFEXOR capsule a rilascio prolungato, negli studi sulla depressione o sull´ansia.
EFEXOR capsule a rilascio prolungato come tutti i farmaci antidepressivi, deve essere somministrato con cautela nei pazienti con storia di disturbi epilettici.
Qualora si verificassero convulsioni EFEXOR capsule a rilascio prolungato deve essere sospeso. Rash cutaneo Durante tutti gli studi clinici preregistrativi effettuati con la venlafaxina, si è verificato rash cutaneo nel 3% dei pazienti.
Pertanto i pazienti devono essere avvertiti di informare il proprio medico nel caso si verificasse uno dei seguenti sintomi: rash, orticaria, o un altro fenomeno di tipo allergico. Sanguinamento cute/mucose Il rischio di sanguinamento della cute e delle mucose può aumentare in pazienti che assumono venlafaxina.
Come con tutti gli altri inibitori del re-uptake della serotonina, la venlafaxina deve essere utilizzata con cautela in pazienti predisposti al sanguinamento di queste zone. Suicidio Il rischio di suicidio deve essere considerato in tutti i pazienti affetti da depressione.
Allo scopo di ridurre la possibilità di sovradosaggio, dovrebbe essere prescritto il minor numero di capsule possibile di EFEXOR in grado di ottenere il benessere del paziente. Uso in pazienti con patologie concomitanti L'esperienza clinica con EFEXOR in pazienti con malattie sistemiche concomitanti è limitata.
E' necessario usare cautela, quando EFEXOR è somministrato a pazienti con malattie o condizioni che potrebbero influenzare le risposte emodinamiche o metaboliche. EFEXOR non è stato studiato o usato in modo significativo in pazienti con storia di recente infarto miocardico o malattia cardiaca instabile.
Perciò deve essere usato con cautela in questi pazienti.
I pazienti con queste diagnosi sono stati sistematicamente esclusi da qualsiasi studio clinico con il prodotto.
Non è stata rilevata alcuna seria aritmia cardiaca nei pazienti trattati con EFEXOR e gli intervalli medi PR, QRS o QTc non sono risultati prolungati in misura significativa.
La frequenza cardiaca media è risultata aumentata di circa 3 battiti al minuto durante il trattamento.
Risultati clinicamente significativi nell'esame dell'elettrocardiogramma sono stati osservati nel 2,7% dei pazienti trattati con EFEXOR, in confronto all'1,1% dei pazienti trattati con placebo, senza che si riscontrasse alcuna anormalità con una frequenza uguale o superiore allo 0,2% in ciascun gruppo. Aumento della frequenza cardiaca. Si può verificare un aumento della frequenza cardiaca, in particolare con i più alti dosaggi.
Si deve prestare attenzione ai pazienti con condizioni preesistenti che possano essere compromesse da un aumento della frequenza cardiaca. EFEXOR deve essere assunto con particolare prudenza nei pazienti affetti da aritmie cardiache, ipertensione arteriosa (ved.
"Effetti indesiderati"), ipertrofia prostatica e altre condizioni stenosanti dell'apparato genitourinario e gastroenterico. Farmacodipendenza e abuso Gli studi clinici non hanno evidenziato comportamenti di farmaco dipendenza, sviluppo di tolleranza o aumenti di dosaggio nel tempo.
Studi in vitro hanno rivelato che la venlafaxina non ha praticamente affinità per i recettori degli oppiacei, delle benzodiazepine, della fenciclidina (PCP), o dell´acido N-metil-D-aspartico (NMDA).
Nei roditori, la venlafaxina non ha mostrato alcuna attività stimolante significativa del SNC. In studi farmaco discriminativi condotti su primati, la venlafaxina non ha evidenziato alcuna significativa predisposizione all'abuso sia come stimolante che come deprimente. Gli studi clinici non hanno messo in evidenza comportamenti di farmacodipendenza, sviluppo di tolleranza, o aumenti di dosaggio nel tempo in pazienti trattati con la venlafaxina.
Comunque non è possibile stabilire se un farmaco che agisce sul SNC possa essere usato erroneamente, in modo improprio e/o con abuso.
Pertanto, i medici devono indagare nell'anamnesi dei pazienti circa l'esistenza di una storia di abuso di farmaci e tenere questi pazienti sotto stretto controllo osservandoli per qualsiasi manifestazione di abuso o dipendenza con EFEXOR capsule a rilascio prolungato, quali ad es.
sviluppo di tolleranza, aumento di dosaggio o comportamenti di farmacodipendenza. Sospensione del trattamento E´ ben noto che con gli antidepressivi si possono presentare sintomi da sospensione dopo interruzione brusca del trattamento, pertanto si raccomanda che il dosaggio di EFEXOR venga gradualmente ridotto ed il paziente tenuto sotto controllo (vedere al paragrafo ´┐Ż€œPosologia e modo di somministrazione´┐Ż€´┐Ż ed ´┐Ż€œEffetti indesiderati´┐Ż€´┐Ż). I farmaci appartenenti alla classe degli antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina vanno somministrati con cautela in pazienti che ricevano in concomitanza anticoagulanti, farmaci che influenzano l´aggregazione piastrinica (FANS, acido acetilsalicilico, ticlopidina, ecc.) o altri farmaci che possono accrescere il rischio di sanguinamento. Inoltre tali farmaci vanno somministrati con cautela nei pazienti con precedenti di disordini della coagulazione. Gli effetti indesiderati possono essere più frequenti durante l´uso contemporaneo di inibitori della ricaptazione della serotonina (SRIs), nefazodone, trazodone, triptani e preparazioni a base di Hypericum perforatum.

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Farmaci inibitori delle monoaminossidasi (I-MAO) - L'uso concomitante di EFEXOR a rilascio prolungato e farmaci inibitori delle monoaminossidasi è controindicato (vedere al paragrafo "Controindicazioni" e " Avvertenze Speciali e Precauzioni per l'uso"). Gravi reazioni avverse sono state riportate in pazienti che avevano recentemente interrotto la terapia con I-MAO e cominciato quella con venlafaxina, o avevano recentemente interrotto la terapia con venlafaxina prima di iniziare quella con I-MAO.
Queste reazioni includevano tremore, mioclonia, diaforesi, nausea, vomito, vampate, vertigini, ipertermia con manifestazioni rassomiglianti la sindrome neurolettica maligna, convulsioni e morte. Come per tutti i farmaci esiste il potenziale di interazione attraverso diversi meccanismi.
Non sono stati condotti studi clinici per valutare il beneficio dell'uso concomitante della venlafaxina con altri farmaci antidepressivi.
Il rischio derivante dall'uso concomitante della venlafaxina con altri farmaci che agiscono sul SNC non è stato valutato sistematicamente, eccetto che per i farmaci descritti di seguito.
Conseguentemente, si raccomanda di usare cautela se è richiesta la somministrazione concomitante di EFEXOR a rilascio prolungato e tali farmaci. Diazepam Il diazepam non sembra modificare la farmacocinetica n├ę della venlafaxina n├ę della o- demetilvenlafaxina.
La venlafaxina non ha modificato la farmacocinetica e la farmacodinamica del diazepam e del suo metabolita attivo, desmetildiazepam.
Inoltre, la somministrazione di EFEXOR non ha influenzato gli effetti psicomotori e psicometrici indotti dal diazepam. Litio La farmacocinetica alla stato stazionario della venlafaxina e della o-demetilvenlafaxina non vengono modificate dalla somministrazione contemporanea del litio.
La venlafaxina inoltre non modifica la farmacocinetica del litio. Etanolo E´ stato dimostrato che la venlafaxina non aumenta il deterioramento delle capacità mentali e motorie causato dall´etanolo.
Comunque, come con tutti gli altri farmaci attivi sul SNC, i pazienti devono essere avvisati di evitare il consumo di alcool durante l'assunzione di venlafaxina. Cimetidina Allo stato stazionario, è stato dimostrato che la cimetidina inibisce il metabolismo di primo passaggio della venlafaxina; comunque, la cimetidina non ha avuto effetto sulla farmacocinetica dell´o-demetilvenlafaxina.
Nella maggior parte dei pazienti l´attività farmacologica complessiva della venlafaxina più o-demetilvenlafaxina dovrebbe aumentare soltanto leggermente.
Negli anziani, nei pazienti con disfunzione epatica, e nei pazienti con ipertensione preesistente, questa interazione potrebbe essere più pronunciata.
Per tali pazienti si raccomandano controlli clinici. Imipramina La venlafaxina non modifica la farmacocinetica dell´imipramina e della 2.OH-imipramina. Comunque, la AUC, la Cmax e la Cmin della desipramina aumentano di circa il 35% in presenza della venlafaxina.
C´è stato un incremento della AUC della 2.OH-desipramina da 2,5 a 4,5 volte.
L´imipramina non modifica la farmacocinetica della venlafaxina e dell´o-demetilvenlafaxina.
Ciò deve essere tenuto in considerazione in pazienti trattati contemporaneamente con venlafaxina ed imipramina Aloperidolo Uno studio di farmacocinetica con l´aloperidolo ha mostrato per l´aloperidolo: una diminuzione del 42% nella clearance orale totale, un incremento del 70% dell´AUC, un incremento del 88% della Cmax ma nessun cambiamento dell´emivita.
Ciò dovrebbe essere tenuto in considerazione in pazienti trattati contemporaneamente con aloperidolo e venlafaxina. Indinavir Uno studio di farmacocinetica con l´indinavir ha mostrato una diminuzione del 28% della AUC e del 36% della Cmax dell´indinavir.
L´indinavir non modifica la farmacocinetica della venlafaxina e della o-demetilvenlafaxina.
Il significato clinico di questa interazione non è noto. Warfarin A seguito della somministrazione di venlafaxina in pazienti che assumono warfarin, può verificarsi un potenziamento degli effetti anticoagulanti.
Risperidone La venlafaxina ha aumentato l´AUC del Risperidone del 32% ma non ha modificato significativamente il profilo farmacocinetico della porzione totale attiva (Risperidone più 9.
idrossirisperidone).
Il significato clinico di questa interazione non è noto. Farmaci con un alto grado di legame alle proteine plasmatiche La venlafaxina non ha un elevato grado di legame con le proteine plasmatiche (27% legata, 30% ODV legata); perciò la somministrazione della venlafaxina a pazienti che assumono un altro farmaco altamente legato alle proteine non dovrebbe presumibilmente aumentare la concentrazione libera dell´altro farmaco. Farmaci che inibiscono gli isoenzimi del citocromo P450 Inibitori del CYP2D6 Studi condotti in vitro ed in vivo hanno indicato che la venlafaxina è metabolizzata nel suo metabolita attivo, l'o-demetilvenlafaxina, dal CYP2D6, l'isoenzima responsabile del polimorfismo genetico osservato nel metabolismo di molti antidepressivi.
Pertanto, esiste la possibilità di un'interazione farmacologica tra EFEXOR a rilascio prolungato e farmaci che inibiscono il metabolismo mediato dal CYP2D6.
Le interazioni da farmaci che riducono il metabolismo della venlafaxina a o-demetilvenlafaxina (vedere quanto detto sopra per l'imipramina) potenzialmente aumentano le concentrazioni plasmatiche della venlafaxina e diminuiscono quelle del metabolita attivo. Tuttavia la concentrazione totale dei componenti attivi (venlafaxina e ODV) non è stata influenzata dalla somministrazione di imipramina. Inoltre, in uno studio clinico su pazienti con metabolizzazione mediata da CYP2D6, scarsa e elevata, la somma totale dei due componenti attivi (venlafaxina e ODV) era simile nei due gruppi.
Pertanto non è previsto alcun aggiustamento della dose quando la venlafaxina è co-somministrata con un inibitore del CYP2 D6.
Inibitori del CYP3A4 Studi in vitro hanno messo in evidenza che la venlafaxina viene probabilmente metabolizzata dal CYP3A4 in un metabolita minore, meno attivo, la N-demetil-venlafaxina. Poich├ę la via metabolica del CYP3A4 è meno importante di quella del CYP2D6 nel metabolismo della venlafaxina, l´interazione tra farmaci che inibiscono i processi metabolici mediati dal CYP3A4 e la venlafaxina è potenzialmente poco rilevante sotto il profilo clinico. L´uso concomitante di venlafaxina con trattamenti farmacologici con potenti inibitori sia del CYP2D6 che del CYP3A4, i principali enzimi coinvolti nel metabolismo della venlafaxina, non è stato oggetto di studio.
Per cui particolare cautela è da osservare nel caso di terapie che prevedano oltre a venlafaxina anche l´impiego di farmaci in grado di produrre una forte inibizione simultanea di questi sistemi enzimatici. Farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450 Studi indicano che la venlafaxina è un inibitore del CYP2D6 relativamente debole.
La venlafaxina, in vitro, non inibisce il CYP3A4, il CYP1A2 ed il CYP2C9.
Ciò è stato confermato da studi in vivo con i seguenti farmaci: alprazolam (CYP3A4), caffeina (CYP1A2), carbamazepina (CYP3A4) e diazepam (CYP3A4 e CYP2C19). Farmaci anti-ipertensivi ed ipoglicemizzanti E´ stata condotta una valutazione retrospettiva degli effetti verificatisi durante gli studi clinici in pazienti trattati con EFEXOR in concomitanza ad agenti anti-ipertensivi o ipoglicemizzanti.
Non è emersa alcuna incompatibilità tra la venlafaxina e gli agenti anti-ipertensivi o ipoglicemizzanti. Esperienza post-marketing Dopo l´aggiunta della venlafaxina, sono stati segnalati casi di aumentati livelli di clozapina coincidenti con il verificarsi di effetti collaterali comprendenti convulsioni.
Sono stati inoltre segnalati casi di aumento del tempo di protrombina, tempo parziale di tromboplastina o dell´INR (Rapporto Internazionale Unificato) quando venlafaxina è stata somministrata a pazienti in trattamento con il warfarin. Terapia elettroconvulsivante I possibili benefici derivanti dalla terapia elettroconvulsivante in pazienti sotto trattamento con venlafaxina non sono stati oggetto di studio. I farmaci appartenenti alla classe degli antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina possono accrescere il rischio di sanguinamento quando sono somministrati in concomitanza con anticoagulanti o con farmaci che influenzano l´aggregazione piastrinica (FANS, acido acetilsalicilico, ticlopidina, ecc.) (vedi anche sezione 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Uso in gravidanza Non è stata valutata la sicurezza della somministrazione di venlafaxina durante la gravidanza nella specie umana.
La venlafaxina deve essere somministrata alle donne in stato di gravidanza soltanto se i benefici potenziali sono superiori a qualsiasi possibile rischio. La paziente deve essere informata che è necessario consultare il proprio medico nel caso essa sospetti di essere incinta o abbia intenzione di intraprendere una gravidanza durante il trattamento con EFEXOR. In uno studio sulla teratogenesi sui ratti, la venlafaxina è stata data per via orale a dosaggi fino a 80 mg/kg/die (circa 11 volte la dose umana massima consigliata).
Tossicità fetale caratterizzata da ritardo della crescita è stata osservata al dosaggio di 80 mg/Kg/die; ciò può essere correlato alla tossicità materna a questi livelli di dosaggio.
La sopravvivenza fetale e lo sviluppo morfologico non sono stati influenzati da alcun dosaggio. Dopo la somministrazione della venlafaxina in ratti dal 15° giorno di gravidanza al 20° giorno dopo il parto è stata notata una diminuzione dose-correlata della sopravvivenza e del peso corporeo della prole in fase di pre-svezzamento nei gruppi trattati con la venlafaxina a dosaggi di 30 mg/kg e 80 mg/kg (approssimativamente 4 e 11 volte, rispettivamente la dose umana massima raccomandata). Questa osservazione è stata messa in relazione alle ridotte cure materne, farmaco-correlate.
La dose senza effetto per la mortalità della prole è stata circa 1,4 volte la dose massima umana consigliata espressa in mg/kg. In un altro studio sulla teratogenesi la venlafaxina è stata somministrata a conigli a dosaggi fino a 90 mg/kg/die (circa 12 volte la dose umana massima consigliata).
La tossicità fetale sotto forma di riassorbimento e perdita del feto è risultata leggermente aumentata al dosaggio di 90 mg/kg/die; questi effetti potrebbero essere correlati con la tossicità materna. Non sono stati osservati effetti teratogeni associati a venlafaxina. Sulla base del numero limitato di gravidanze verificatesi durante gli studi di pre e post-marketing EFEXOR non sembra prevenire il concepimento.
Sono stati riportati 14 casi di gravidanza (1,1%) verificatesi in donne che hanno assunto EFEXOR negli studi clinici di fase II e III.
Non si sono verificati casi di gravidanza in donne al di sopra di 40 anni di età.
Non ci sono studi con EFEXOR adeguati e ben controllati su donne gravide. Uso durante l'allattamento La venlafaxina e la o-demetilvenlafaxina vengono escrete nel latte umano; perciò si deve scegliere se interrompere l'allattamento al seno o la somministrazione della venlafaxina

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

Nei volontari sani, la venlafaxina non modifica le caratteristiche psicomotorie, le capacità cognitive, o le prestazioni complesse.
Comunque qualsiasi farmaco psicoattivo può alterare la capacità di giudizio, di pensiero, o di reazione e pertanto i pazienti devono essere informati che occorre usare cautela nell'uso di macchinari pericolosi (comprese le automobili)

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

Gli effetti indesiderati osservati più comunemente con l'uso di EFEXOR compresse a rilascio normale o EFEXOR capsule a rilascio prolungato negli studi controllati con placebo e non osservati con la stessa incidenza fra i pazienti trattati con placebo sono stati: disturbi a carico del sistema nervoso comprendenti: senso di testa vuota, secchezza delle fauci, insonnia, nervosismo, tremore e sonnolenza; disturbi gastrointestinali comprendenti anoressia, stipsi, nausea e vomito; anomalie dell'eiaculazione/orgasmo e impotenza nell´uomo, sudorazione, visione offuscata e astenia. L'incidenza di molti effetti collaterali osservati è dose-correlata.
Generalmente gli effetti collaterali diminuiscono d'intensità e frequenza con il progredire del trattamento. In studi clinici farmacologici condotti con EFEXOR a rilascio prolungato in soggetti non depressi è stata osservata una riduzione in gravità (scala visuale analoga) degli episodi di nausea di 2 - 3 volte inferiori in confronto all'EFEXOR a rilascio normale.
In studi clinici con EFEXOR a rilascio prolungato l'incidenza e l'adattamento alla nausea sono apparsi migliorati rispetto all'EFEXOR a rilascio normale. I seguenti effetti collaterali sono stati riportati in più di 5000 pazienti trattati con la venlafaxina durante tutti gli studi clinici di pre-marketing.
Sono stati inclusi tutti gli eventi verificatisi tranne quelli per i quali la correlazione con il farmaco è remota.
In aggiunta, laddove il termine COSTART per un evento è risultato talmente generico da non fornire alcuna informazione, esso è stato sostituito da un termine più appropriato.
Bench├ę gli eventi riportati si siano verificati durante il trattamento con la venlafaxina, non necessariamente essi sono stati causati dal trattamento. Gli eventi sono elencati per organi ed apparati e sono suddivisi in ordine di frequenza decrescente secondo le seguenti definizioni: -┬á┬á┬áeffetti collaterali frequenti = effetti che si verificano in una o più occasioni in almeno l'1% dei pazienti; -┬á┬á┬áeffetti collaterali non frequenti = effetti che si verificano con una frequenza dello 0,1.1%; -┬á┬á┬áeffetti collaterali rari = effetti che si verificano con frequenza inferiore allo 0,1%. Gli effetti che si sono verificati con un'incidenza superiore al 3% o più sono contrassegnati dal simbolo #.
Gli effetti che non sono stati osservati con EFEXOR a rilascio prolungato sono riportati in carattere italico.
Gli effetti che sono stati riportati con EFEXOR a rilascio prolungato solo negli studi sull´ansia sono contrassegnati dal simbolo @. Effetti generali - frequenti: dolore addominale#, lesione accidentale#, astenia#/affaticamento, dolore dorsale#, dolore al torace, brividi, febbre, sindrome influenzale#, cefalea#, infezione#, dolore cervicale, dolore#; non frequenti: edema facciale,lesione intenzionale, malessere, candidosi, rigidità cervicale, overdose, dolore pelvico, reazione di fotosensibilizzazione, tentativo di suicidio, sindrome da interruzione; rari: appendicite, odore del corpo, carcinoma, cellulite, alitosi. Apparato cardiovascolare - frequenti: ipertensione#, emicrania, palpitazione, ipotensione ortostatica, tachicardia, vasodilatazione# (principalmente vampate/rossore); non frequenti: angina pectoris, aritmie, extrasistoli, ipotensione, disturbi vascolari periferici (soprattutto piedi freddi e/o mani fredde), sincope, tromboflebiti; rari: artrite, bigeminismo, bradicardia, blocco di branca, disturbi cardio-vascolari(incluso il disturbo della valvola mitrale e circolatorio), ischemia cerebrale, malattia arteriosa coronarica,blocco atrio-ventricolare di 1° grado, insufficienza cardiaca, emorragia mucocutanea, infarto miocardico,pallore,vene varicose, insufficienza venosa. Apparato digestivo - frequenti: anoressia#, stipsi#, diarrea#, dispepsia#, eruttazione, flatulenza, aumento dell'appetito, riduzione dell'appetito, nausea#, vomito#; non frequenti: bruxismo, colite, disfagia,esofagite, gastrite, gastroenterite, ulcera gastrointestinale, gengivite, glossite, emorroidi,melena, ulcerazione, moniliasi orale, emorragia rettale, stomatite, edema della lingua; rari: cheilite, colecistite, colelitiasi, spasmi esofagei@,emorragia gastrointestinale, emorragia gengivale, ematemesi, epatite, ileite, ostruzione intestinale, aumento della salivazione, ittero, parotite@, proctite, feci liquide, discromia della lingua. Sistema endocrino - rari: gozzo, ipertiroidismo, ipotiroidismo, noduli della tiroide, tiroidite.
Sistema linfatico ed ematico - frequenti: ecchimosi; non frequenti: anemia, leucocitosi, leucopenia, linfoadenopatia,trombocitemia,trombocitopenia, rari: basofilia, cianosi, eosinofilia, linfocitosi. Sistema metabolico e nutritivo - frequenti: edema, aumento di peso, perdita di peso, aumento del colesterolo plasmatico (particolarmente a seguito di somministrazione prolungata e generalmente con i dosaggi più elevati); non frequenti: aumento della fosfatasi alcalina, iperglicemia, iperlipemia, ipopotassiemia, aumento delle SGOT, aumento delle SGPT, sete; rari: intolleranza all'alcool, bilirubinemia, aumento dell'azotemia, aumento della creatinina, disidratazione, diabete mellito, glicosuria, gotta,emocromatosi, ipercalcinuria, iperpotassiemia, iperfosfatemia, iperuricemia, ipoglicemia, iponatremia, ipofosfatemia, ipoproteinemia, uremia. Sistema muscoloscheletrico - frequenti: artralgie, mialgie; non frequenti: artrite, artrosi, dolore osseo, speroni ossei, borsite, crampi alle gambe, miastenia, tenosinovite; rari: miopatia, osteoporosi, osteosclerosi, frattura patologica, artrite reumatoide, rottura tendinea. Sistema nervoso centrale - frequenti: sogni inconsueti#, agitazione#, amnesia, ansia#, confusione, depersonalizzazione, depressione#, senso di testa vuota#, secchezza delle fauci#, labilità emozionale, ipertonia#, iperestesia, insonnia#, diminuzione della libido#, nervosismo#, parestesie#, sonnolenza#, tremore#, trisma, vertigini, sedazione; non frequenti: linguaggio anormale, apatia, atassia, parestesia circumorale, stimolazione del sistema nervoso centrale, euforia, allucinazioni, ostilità, iperestesia, ipercinesia, ipotonia, incoordinazione, reazioni maniacali, mioclonia, neuralgia, neuropatia, reazioni paranoiche,psicosi, stupore,torcicollo; rari: portamento anormale, acatisia,acinesia,abuso di alcool, afasia, bradicinesia,sindrome buccoglossale,accidente cerebrovascolare,delusioni, dementia, distonia, paralisi facciale, sindrome di Guillain-Barre, ipercloridria@, ipocinesia, difficoltà nel controllo dell´impulsività@,aumento della libido, perdita della conoscenza,neurite, nistagmo, depressione psicotica, diminuzione dei riflessi, aumento dei riflessi, idea al suicidio,torcicollo, convulsioni. Sistema respiratorio - frequenti: bronchite, aumento della tosse, dispnea, faringite#, rinite#, sinusite#, sbadiglio; non frequenti: asma, congestione del torace, epistassi, iperventilazione, laringismo, laringite, polmonite, alterazione della voce; rari: atelettasia, emottisi, singhiozzo, ipoventilazione, ipossia, pleurite,embolia polmonare, apnea nel sonno, aumento dell'espettorato. Cute e annessi - frequenti: prurito, rash#, sudorazione#; non frequenti: acne, alopecia, unghie fragili, dermatite da contatto, pelle secca, eczema, rash maculopapulare, psoriasi, ipertrofia della pelle, orticaria; rari: eritema nodoso, dermatite esfoliativa, dermatite lichenoide,alterazione del colore dei capelli,foruncolosi, irsutismo, leucoderma, rash petecchiale@, rash pustolare,seborrea, atrofia della pelle, alterazione del colore della pelle, smagliature@, rash vescicolobollare. Sensi speciali - frequenti: visione anomala, anomalie dell'accomodazione#, midriasi, alterazione del gusto, tinnito; non frequenti: cataratta, congiuntivite, lesione corneale, diplopia, secchezza oftalmica, dolore oftalmico, iperacusia, otite media, alterazione del senso dell'olfatto, fotofobia, perdita del gusto, difetto del campo visivo; rari: blefarite,cromatopsia, edema congiuntivale, diminuzione del riflesso pupillare, esoftalmo, sordità, glaucoma, cheratite, labirintite,miosi, papilledema, otite esterna, emorragia della retina, sclerite, emorragia subcongiuntivale,uveite, disturbi del corpo vitreo. Apparato urogenitale - frequenti: anomalie dell'eiaculazione/orgasmo nell´uomo*#, mancato raggiungimento dell'orgasmo nell'uomo e nella donna*, dismenorrea*#, disuria, disfunzione erettile, impotenza*#, metrorragia*, disturbi prostatici (prostatite e ingrossamento della prostata)*, frequenza urinaria, disturbi urinari (principalmente esitazione), vaginite*; non frequenti: orgasmo anomalo nella donna*, albuminuria, amenorrea*, dolore vescicale, dolore mammario, cistite, ematuria, leucorrea*, menorragia*, nicturia, poliuria,piuria, incontinenza urinaria, ritenzione urinaria, urgenza urinaria, emorragia vaginale*; rari: aborto*, anuria, congestione mammaria, ingrossamento mammario, cristalluria da calcio, cervicite*, secrezione lattea nella donna*, mastopatia fibrocistica*, ginecomastia*,ipomenorrea*, calcolosi renale, anomalie della funzionalità renale, dolore renale,mastite*,menopausa*, cisti ovarica*, erezione prolungata*, oliguria@,orchite*@, pielonefrite, salpingite*, urolitiasi, emorragia uterina*, spasmo uterino*. *Basato sul numero di uomini e donne come appropriato.
Modifica dei test di laboratorio I parametri emato-chimici sono stati monitorati durante gli studi clinici con EFEXOR. Una differenza statisticamente significativa rispetto al gruppo trattato con placebo è stata osservata solo per il colesterolo totale. La variazione media finale del colesterolo totale nei 2897 pazienti trattati con EFEXOR era costituita da un aumento dei valori di base di 3,21 mg/dl, variazione questa di significato clinico sconosciuto. Nell´esperienza post-marketing, ci sono state rare segnalazioni spontanee di insufficienza cardiaca congestizia, aritmie, dolore al torace, insufficienza cardiaca, ecchimosi ed emorragia, inclusa emorragia cerebrale; sanguinamento delle mucose, anomalie dei test di funzionalità epatica, iponatriemia e sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico SIADH, sindrome serotoninergica (frequenza tra 0,1 e 1%) aumento del tempo di sanguinamento, sindrome neurolettica maligna NMS (frequenza <0,1%), anafilassi (frequenza <0,01%). Bench├ę le reazioni riportate si sono verificate durante la terapia con EFEXOR, la loro correlazione con il trattamento con EFEXOR non è nota. Gli effetti da sospensione sono stati valutati sia nel paziente depresso che in quello ansioso.
E´ stato scoperto che l´interruzione brusca del trattamento, la riduzione della dose e la diminuzione graduale della venlafaxina a varie dosi sono associate alla comparsa di nuovi sintomi, la frequenza dei quali aumenta con l´aumentare dei dosaggi e con una durata più lunga del trattamento. E´ ben noto che con gli antidepressivi si verifichino effetti da sospensione del trattamento e perciò si raccomanda che il dosaggio della venlafaxina venga diminuito gradualmente ed il paziente monitorato (vedere paragrafo ´┐Ż€œPosologia e modo di somministrazione´┐Ż€´┐Ż). I seguenti sintomi sono stati riportati in associazione con una interruzione brusca, o con una riduzione della dose, o con l´interruzione graduale del trattamento: ipomania, ansia, agitazione, nervosismo, confusione, insonnia o altri disturbi del sonno, affaticamento, sonnolenza, parestesie, capogiri, vertigini, emicrania, sudorazione, secchezza delle fauci, anoressia, diarrea, nausea e vomito.
La maggior parte delle reazioni da interruzione sono lievi e si risolvono senza trattamento. Raramente in seguito alla somministrazione di antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina si possono verificare manifestazioni emorragiche quali ecchimosi, emorragie ginecologiche, manifestazioni emorragiche a carico del tratto gastrointestinale, della mucose o anche di altri distretti dell´organismo.

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

In studi tossicologici sugli animali i valori della DL50 orale per la venlafaxina sono stati uguali a 45.
90 volte la dose massima raccomandata per l'uomo. Nei pazienti trattati con EFEXOR a rilascio prolungato, nelle valutazioni di premarketing sulla depressione si sono verificati 2 casi di sovradosaggio acuto, sia con EFEXOR da solo che in combinazione con altri farmaci.
Un paziente ha assunto una combinazione di 6 g di EFEXOR a rilascio prolungato e 2,5 mg di lorazepam.
Questo paziente è stato ricoverato in ospedale, dove è stato sottoposto ad un trattamento sintomatico, ed è guarito senza alcun effetto sfavorevole. L´altro paziente ha assunto 2,85 g di EFEXOR a rilascio prolungato ed ha riportato parestesie a tutti e quattro gli arti, comunque è guarito senza riportare conseguenze. Ci sono stati due rapporti di sovradosaggio acuto con EFEXOR a rilascio prolungato negli studi sull´ansia.
Un paziente aveva assunto una combinazione di 0,75 g di EFEXOR a rilascio prolungato, 200 mg di paroxetina e 50 mg di zolpidem. Questo paziente e stato descritto come vigile, capace di comunicare e leggermente insonnolito, è stato ospedalizzato, trattato con carbone attivato e guarito senza riportare conseguenze. L'altro paziente ha assunto 1,2 g di EFEXOR a rilascio prolungato ed ha riportato, 5 giorni dopo il sovradosaggio, modesto senso di testa vuota, nausea, intorpidimento alle mani ed ai piedi, intervalli caldo/freddo.
Il paziente è guarito e non ha avuto altri problemi specifici. Tra i pazienti trattati con EFEXOR negli studi eseguiti in fase di pre-marketing, si sono avuti 14 casi di sovradosaggio acuto da EFEXOR, da solo o in associazione ad altri farmaci e/o alcool.
Nella maggior parte dei casi la dose ingerita era pari a poche volte la dose terapeutica usuale.
I tre pazienti che assunsero le dosi più alte, ingerirono circa 6,75 g, 2,75 g e 2,5 g di venlafaxina rispettivamente.
Tutti i 14 pazienti si sono ristabiliti senza sequele.
La maggior parte dei pazienti non ha accusato alcun sintomo.
Tra i rimanenti pazienti il sintomo più comunemente riportato è stato la sonnolenza.
Nel paziente che assunse 2,75 g di EFEXOR, si verificarono due episodi convulsivi generalizzati e un prolungamento dell´intervallo QTc a 500 msec., contro un valore basale di 405 msec.
Il paziente entrò in coma e fu necessario sottoporlo a rianimazione. Tachicardia sinusale di grado lieve è stata riportata in due dei rimanenti pazienti. Nell´esperienza di post-marketing il sovradosaggio di venlafaxina si è verificato prevalentemente in associazione ad altri farmaci e/o alcool.
Sono state riportate variazioni dell´ECG (quali, prolungamento dell´intervallo di QT, blocco di branca, prolungamento del QRS), tachicardia sinusale e ventricolare, bradicardia, ipotensione, vertigini, alterazione dello stato di coscienza (dalla semplice sonnolenza sino allo stato di coma), convulsioni e morte. Trattamento in caso di sovradosaggio Nel trattamento da sovradosaggio è necessario prendere in considerazione anche gli eventuali altri farmaci assunti dal paziente.
ll personale sanitario dovrebbe mettersi in contatto con un centro anti- veleni per avere informazioni di carattere generale sul trattamento dei sovradosaggi. Sono raccomandate misure di supporto generali e sintomatiche; devono essere monitorati la frequenza cardiaca e i segni vitali. Quando c´è rischio di aspirazione, si raccomanda di non indurre il vomito. La lavanda gastrica può essere indicata se effettuata subito dopo l´ingestione o nei pazienti sintomatici.
Anche la somministrazione di carbone attivo può limitare l´assorbimento del farmaco. Assicurare un´adeguata respirazione, ossigenazione e ventilazione. La venlafaxina e l'ODV non sono considerate dializzabili in quanto la clearance di entrambe le sostanze per tale via è bassa; pertanto la diuresi forzata, la dialisi, l´emoperfusione e la exsanguinotrasfusione sono di dubbio beneficio in caso di sovradosaggio Non è noto nessun antidoto specifico per la venlafaxina.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Il meccanismo di azione antidepressiva della venlafaxina nell'uomo si ritiene correlato alla sua capacità di potenziare l'attività neurotrasmettitoriale nel sistema nervoso centrale.
Studi preclinici hanno mostrato che la venlafaxina ed il suo metabolita maggiore, l'o-demetilvenlafaxina, sono potenti inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina e inibitori deboli del reuptake della dopamina.
La venlafaxina e l´ODV sono molto simili per quanto riguarda l´attività globale sulla ricaptazione dei neurotrasmettitori e sul legame recettoriale.
Studi su animali mostrano che gli antidepressivi triciclici possono ridurre la sensibilità dei recettori b-adrenergici dopo somministrazione cronica.
Al contrario, la venlafaxina e l'o-demetilvenlafaxina riducono la sensibilità b-adrenergica sia dopo somministrazione acuta (dose unica) che cronica.
Questi ultimi risultati possono indicare un più rapido inizio dell'attività per la venlafaxina.
La venlafaxina e l´o- demetilvenlafaxina hanno efficacia molto simile per quanto riguarda l'azione generale sulla ricaptazione dei neurotrasmettitori e sul legame recettoriale. La venlafaxina virtualmente non ha alcuna affinità per i recettori muscarinici, colingergici, H1.
istaminergici o a1.adrenergici nel cervello di ratti.
L'attività farmacologica su questi recettori può essere correlata a vari effetti sedativi, cardiovascolari ed anticolinergici visti con altri farmaci psicotropi. La venlafaxina non possiede attività inibitoria sulle monoaminossidasi (MAO). Studiin vitro hanno rivelato che virtualmente la venlafaxina non ha affinità per i recettori oppiacei, benzodiazepinici, della fenciclidina (PCP) o dell'acido N-metil-d-aspartico (NMDA).
Inoltre, la venlafaxina non induce rilascio di norepinefrina da estratti di cervello.
Nei roditori non ha una significativa attività stimolante sul sistema nervoso centrale.
In studi farmaco discriminativi condotti su primati, la venlafaxina non ha evidenziato alcuna significativa predisposizione all'abuso n├ę come stimolante n├ę come deprimente. Pazienti con depressione L´efficacia di EFEXOR (venlafaxina cloridrato) capsule a rilascio prolungato nel trattamento della depressione è stata stabilita in 2 studi controllati, a breve termine, a dose variabile, controllati con placebo, condotti su pazienti adulti ambulatoriali che incontravano i criteri DSM III-R o DSM-IV per la depressione maggiore o per il disturbo depressivo maggiore. Uno studio di 12 settimane nel quale è stato utilizzato EFEXOR a rilascio prolungato a dosaggi compresi tra 75 e 150 mg/die (la dose media for completers era di 136 mg/die) e uno studio di 8 settimane nel quale è stato utilizzato EFEXOR a rilascio prolungato a dosaggi compresi tra 75 e 225 mg/die (la dose media for completers era di 177 mg/die) hanno entrambi dimostrato la superiorità di EFEXOR a rilascio prolungato rispetto al placebo sul punteggio totale HAM-D, sul HAM-D Depressed Mood Item, sul punteggio totale del MADRS, sulla CGI scala di gravità della malattia, e sul CGI scala di miglioramento globale.
In entrambi gli studi, EFEXOR a rilascio prolungato è stato significativamente più efficace rispetto al placebo per alcuni fattori dell´HAM-D, incluso il fattore ansia/somatizzazione, il fattore disturbo cognitivo, il fattore ritardo, così come il punteggio ansia psichica. Uno studio di quattro settimane su pazienti ospedalizzati che incontravano i criteri DSM-III-R per la depressione maggiore con melancolia, nei quali veniva utilizzato EFEXOR nella forma farmaceutica a rilascio immediato a dosaggi compresi tra 150 e 350 mg/die (t.i.d.
schedule) ha dimostrato la superiorità di EFEXOR rispetto al placebo.
La dose media in completers era di 136 mg/die. Pazienti con ansia L´efficacia di EFEXOR capsule a rilascio prolungato nel trattamento dell´ansia è stata stabilita in 4 studi controllati con placebo.
Questi studi sono stati condotti su pazienti ambulatoriali, non depressi, diagnosticati secondo i criteri del DSM-IV per il Disturbo da Ansia Generalizzata. L´efficacia a breve termine di EFEXOR a rilascio prolungato è stata dimostrata in 4 studi.
I primi due studi avevano una durata di 8 settimane e utilizzavano rispettivamente EFEXOR a rilascio prolungato a dosaggi di 75, 150 e 225 mg/die e 75 e 150 mg/die.
Gli altri due studi erano un´analisi delle prime 8 settimane di trattamento di 2 studi a lungo termine nei quali venivano utilizzati dosaggi di EFEXOR a rilascio prolungato pari a 75.225 mg/die e 37,5, 75 e 150 mg/die.
Ognuno dei quattro studi ha dimostrato la superiorità di EFEXOR a rilascio prolungato rispetto al placebo su almeno 5 delle seguenti scale di efficacia: HAM-A punteggio totale, l´HAM-A fattore ansia psichica, la Hospital Anxiety e Depression (valutazione dell´ansia), la CGI scala di gravità della malattia così come l´HAM-A anxious mood item e tension item. Due dei quattro studi hanno avuto una durata di 6 mesi.
Questi due studi, nei quali veniva utilizzato EFEXOR a rilascio prolungato a dosaggi di 75.225 mg/die e 37,5, 75 e 150 mg/die, hanno dimostrato la superiorità di EFEXOR a rilascio prolungato rispetto al placebo sul l'HAM-A punteggio totale, sull'HAM-A fattore ansia psichica, sul HAD fattore ansia, sulla scala CGI Gravità della malattia, così come sull´item umore ansioso della scala HAM-A.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

Le concentrazioni della venlafaxina e della o-demetilvenlafaxina allo steady-state sono raggiunte entro 3 giorni dall'inizio della terapia orale con dosi ripetute.
La venlafaxina e l'o- demetilvenlafaxina mostrano una cinetica lineare per dosaggi compresi tra 75 e 450 mg/die.
Le clearance plasmatiche medie ┬▒SD allo steady-state della venlafaxina e del suo metabolita sono di 1,3 ┬▒ 0,6 e 0,4 ┬▒ 0,2 l/h/kg, rispettivamente; l'emivita di eliminazione apparente è di 5┬▒2 e 11┬▒2 ore, rispettivamente; l'apparente (steady state) volume di distribuzione è di 7,5┬▒3,7 e 5,7┬▒1,8 l/kg, rispettivamente. ASSORBIMENTO Sulla base degli studi, di bilanciamento della massa almeno il 92% di una singola dose orale della venlafaxina è assorbito, indicando così che l'assorbimento della venlafaxina è quasi completo.
Tuttavia il metabolismo presistemico della venlafaxina (che porta principalmente alla formazione del metabolita attivo o-demetilvenlafaxina) riduce la biodisponibilità assoluta della venlafaxina al 42%┬▒15%. Dopo somministrazione di EFEXOR a rilascio prolungato, le concentrazioni plasmatiche massime della venlafaxina e dell´o-demetilvenlafaxina sono raggiunte entro 6,0┬▒1,5 e 8,8┬▒2,2 ore, rispettivamente.
Il grado di assorbimento della venlafaxina con le capsule di EFEXOR a rilascio prolungato è inferiore a quello di eliminazione.
Pertanto, l'emivita di eliminazione apparente della venlafaxina dopo somministrazione di EFEXOR capsule a rilascio prolungato (15┬▒6 ore) è in realtà l'emivita di assorbimento anzich├ę l'emivita di distribuzione reale (5┬▒2 ore) osservata dopo somministrazione di una compressa a rilascio immediato. Dopo la somministrazione di EFEXOR compresse, i picchi plasmatici della concentrazione di venlafaxina e della o-demetilvenlafaxina si raggiungono rispettivamente dopo 2 e 3 ore. Quando dosi uguali quotidiane di venlafaxina sono state somministrate con compresse a rilascio immediato oppure con capsule a rilascio prolungato, l'esposizione (AUC, area sotto la curva di concentrazione) sia alla venlafaxina che alla o-demetilvenlafaxina è stata simile per i due trattamenti e la fluttuazione delle concentrazioni plasmatiche è stata leggermente più bassa in seguito al trattamento con le capsule di EFEXOR a rilascio prolungato.
Quindi la capsula di EFEXOR a rilascio prolungato fornisce un grado di assorbimento più lento, ma la stessa estensione di assorbimento (cioè l'AUC) della compressa a rilascio immediato.
DISTRIBUZIONE La percentuale di legame della venlafaxina alle proteine plasmatiche umane è 27%┬▒2% per concentrazioni che vanno da 2,5 a 2215 ng/ml, mentre quella della o-demetilvenlafaxina è 30%┬▒12% per concentrazioni che vanno da 100 a 500 ng/ml.
Non si prevedono farmaco interazioni indotte dal legame alle proteine nel caso di somministrazione concomitante di venlafaxina.
A seguito di somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione allo steady-state della venlafaxina è di 4,4┬▒1,9 l/kg, indicando così che la venlafaxina si distribuisce ben oltre il totale dei liquidi corporei. METABOLISMO Dopo assorbimento, la venlafaxina subisce un estensivo metabolismo presistemico nel fegato.
Il metabolita primario della venlafaxina è la o-demetilvenlafaxina, ma la venlafaxina viene anche metabolizzata a N-demetilvenlafaxina, N,O-didesmetilvenlafaxina e altri metaboliti minori.
Studi in vitro ed in vivo indicano che la venlafaxina viene trasformata nel proprio metabolita attivo, la ODV, dall´isoenzima CYP2D6 del citocromo P450.
Sebbene l´attività relativa del CYP2D6 può differire tra i pazienti, non sono richieste modifiche del regime di dosaggio della venlafaxina.
La formazione della N-demetilvenlafaxina è catalizzata dal CYP3A3/4.
Quindi, sia i pazienti con bassa attività che quelli con elevata attività metabolica del CYP2D6 possono essere trattati con gli stessi dosaggi di EFEXOR a rilascio prolungato.
ESCREZIONE Approssimativamente l'87% della venlafaxina è presente nelle urine nelle 48 ore successive alla somministrazione di una dose singola marcata, sia sotto forma di venlafaxina inalterata (5%), o- demetilvenlafaxina libera (29%), o-demetilvenlafaxina coniugata (26%) o altri metaboliti inattivi minori (27%) e il 92% della dose radioattiva è escreta nelle 72 ore.
Pertanto l'eliminazione renale della venlafaxina e dei suoi metaboliti rappresenta la via principale di escrezione. INTERAZIONI DEL FARMACO CON IL CIBO La somministrazione di EFEXOR a rilascio prolungato con il cibo non ha nessuna influenza sull'assorbimento della venlafaxina o sulla successiva formazione della o-demetilvenlafaxina. Il digiuno non altera il profilo farmacocinetico della venlafaxina. Gruppi particolari di pazienti Età e sesso Un´analisi farmacocinetica condotta su una popolazione di 404 pazienti trattati con venlafaxina a rilascio normale in due studi con un regime di somministrazione bi e triquotidiana, hanno evidenziato che i livelli plasmatici minimi dose-normalizzati sia della venlafaxina che della o- demetilvenlafaxina non furono modificati da differenze di età o sesso (vedere anche il paragrafo ´┐Ż€œPosologia e Modo di Somministrazione´┐Ż€´┐Ż).
Insufficienza epatica In alcuni pazienti con cirrosi epatica compensata, la farmacocinetica sia della venlafaxina che dell´ODV è risultata significativamente alterata dopo somministrazione orale di una singola dose di venlafaxina.
Le clearance plasmatiche medie di venlafaxina e dell´ODV sono risultate ridotte del 30%-33% circa e le emivite di eliminazione medie sono state prolungate di 2 volte o più in pazienti con alterazioni epatiche, rispetto ai soggetti sani.
Sia la formazione che l´eliminazione dell´ODV sono risultate alterate in pazienti con affezioni epatiche, rispetto ai soggetti sani.
In questi pazienti è raccomandato un aggiustamento della dose (vedere anche il paragrafo ´┐Ż€œPosologia e Modo di Somministrazione´┐Ż€´┐Ż). Insufficienza renale La clearance apparente della venlafaxina è ridotta del 21% in pazienti con moderata compromissione della funzione renale.
Sia la clearance della venlafaxina che dell´ODV risultano ridotte del 56% in pazienti con danno renale all´ultimo stadio.
Le emivite di eliminazione di venlafaxina e dell´ODV aumentano in proporzione al grado di disfunzione renale.
L´emivita di eliminazione aumenta di circa 1,5 volte in pazienti con una moderata compromissione della funzione renale, e di circa 2,5.3 volte in pazienti con un danno renale all´ultimo stadio. In questi pazienti è raccomandato un adeguamento della dose (vedere anche il paragrafo ´┐Ż€œPosologia e Modo di Somministrazione´┐Ż€´┐Ż).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

La DL50 orale della venlafaxina nei topi è di 405 mg/kg, nei ratti femmine di 336 mg/kg e 673 mg/kg nei ratti maschi.
Questi valori sono equivalenti a 45.90 volte la dose massima raccomandata nell'uomo. Negli studi di tossicità preclinica non è emersa alcuna evidenza di attività carcinogenica, mutagena o di compromissione della fertilità.
Cancerogenicità La venlafaxina è stata somministrata a topi per via orale tramite sonda per 18 mesi a dosi fino a 120 mg/kg al giorno, che corrisponde a 1,7 volte la dose massima umana raccomandata misurata in mg/m2.
La venlafaxina è stata anche somministrata a ratti per via orale tramite sonda per 24 mesi a dosi fino a 120 mg/kg al giorno.
Nei ratti che ricevevano la dose da 120 mg/Kg, la concentrazione plasmatica della venlafaxina riscontrata durante l´autopsia era 1 volta (ratti maschi) e 6 volte (ratti femmine) la concentrazione del plasma dei pazienti riceventi la dose umana massima raccomandata. I livelli plasmatici della o-demetilvenlafaxina erano più bassi nei ratti che nei pazienti che ricevevano la dose massima raccomandata.
I tumori non sono aumentati a seguito del trattamento con venlafaxina nei topi o ratti. Mutagenicità La venlafaxina e la ODV non sono risultate mutagene nel test di Ames di mutazione inversa in Salmonella batterica o nel test di mutazione genica in cellule ovariche di criceto Cinese/cellula di mammifero HGPRT.
Venlafaxina inoltre non è risultata mutagena o clastogenica in un saggio di trasformazione cellulare in vitro effettuato in colture di cellule murine della linea BALB/c-3T3, nel saggio di scambio di cromatidi fratelli effettuato in cellule in coltura di ovaio di criceto cinese o in saggi di aberrazione cromosomica in vivo su midollo osseo di ratto.
La ODV non è risultata clastogenica in saggi di aberrazione cromosomica in vitro su cellule ovariche di criceto cinese ma elimina la risposta clastogenica nel saggio di aberrazione cromosomica in vivo su midollo osseo di ratto. La somministrazione di venlafaxina o dell´ODV a topi e ratti non ha provocato la formazione di micronuclei negli eritrociti policromatici del midollo osseo di topo, n├ę ha causato anomalie cromosomiche significative nelle cellule di midollo osseo di ratto.
La venlafaxina e l´ODV non hanno indotto la trasformazione nelle colture di cellule murine BALB/c-3T3.
La performance riproduttiva generale e la fertilità della generazione genitoriale non sono state influenzate dalla somministrazione di venlafaxina fino a 60 mg/kg (8 volte la dose massima raccomandata nell´uomo), quando somministrata a ratti maschi e femmine prima dell´accoppiamento.
Segni di tossicità farmacologica, compresa una diminuzione del peso corporeo, sono stati osservati nei genitori ai dosaggi più elevati (60 mg/kg).
La diminuzione delle dimensioni del feto e del peso dei neonati da ratti femmine trattate con 60 mg/kg di venlafaxina può essere correlata alla tossicità materna.
Tuttavia, non è stato notato alcun effetto sulla sopravvivenza, sullo sviluppo e sulle capacità riproduttive della prole.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Cellulosa microcristallina, etilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, gelatina, ossido di ferro rosso, ossido di ferro giallo, titanio biossido.

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Non note.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Conservare a temperatura ambiente e in luogo asciutto.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Blister in PVC/Alluminio contenente 14 capsule a rilascio prolungato da 75 mg Blister in PVC/Alluminio contenente 10 capsule a rilascio prolungato da 150 mg Blister in PVC/Alluminio contenente 28 capsule a rilascio prolungato da 75 mg Blister in PVC/Alluminio contenente 28 capsule a rilascio prolungato da 150 mg

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Vedere quanto riportato al paragrafo "Posologia e modo di somministrazione".

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

WYETH MEDICA IRELAND - Newbridge, Irlanda Rappresentante per l'Italia: WYETH LEDERLE S.p.A.
- Aprilia (LT)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

14 capsule a rilascio prolungato da 75 mg AIC n.
028831055 10 capsule a rilascio prolungato da 150 mg AIC n.
028831067 28 capsule a rilascio prolungato da 75 mg AIC n.
028831093 28 capsule a rilascio prolungato da 150 mg AIC n.
028831105

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - Inizio Pagina.

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

19 giugno 1998/Luglio 1999

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - Inizio Pagina.

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.

Marzo 2002