Elazor Orale
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

ELAZOR capsule ELAZOR sospensione orale

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Ogni capsula rigida contiene: Principio attivo: cps 50 mg cps 100 mg cps 150 mg Fluconazolo 50 mg 100 mg 150 mg Ogni flacone di polvere per sospensione orale da 350 mg contiene: Principio attivo: Fluconazolo 350 mg pari a 50 mg/5 ml di sospensione Per gli eccipienti, vedere 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Capsule rigide. Polvere per sospensione orale.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

1) CRIPTOCOCCOSI: ELAZOR (fluconazolo) è indicato nella terapia delle infezioni micotiche profonde dovute a Cryptococcus neoformans, incluse quelle che si verificano in pazienti con compromissione del sistema immunitario secondaria a patologie maligne o a sindrome da immunodeficienza acquisita o le micosi secondarie a chemioterapia antineoplastica.
Il farmaco può quindi essere utilizzato nel trattamento della meningite criptococcica e nella terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive, nonchĂ© nel trattamento della criptococcosi cutanea e polmonare. 2) CANDIDIASI SISTEMICHE: incluse candidemia e candidiasi disseminata ed altre forme invasive di infezioni da Candida tra cui: esofagite, endocardite, peritonite, infezioni polmonari, gastrointestinali, oculari e genito-urinarie. Pazienti affetti da patologie maligne ricoverati presso unità di terapia intensiva sottoposti a terapie immunosoppressive o chemioterapia antineoplastica o in condizioni che possano predisporre ad infezioni da Candida. CANDIDIASI DELLE MUCOSE: candidiasi orofaringea (mughetto) ed esofagea, infezioni broncopolmonari non-invasive, candiduria, candidiasi mucocutanea e candidiasi orale atrofica cronica.
Il farmaco è inoltre indicato nella prevenzione delle recidive della candidiasi orofaringea in pazienti AIDS. 4) CANDIDIASI GENITALE: candidiasi vaginali acute e ricorrenti; profilassi per ridurre l'incidenza delle ricadute della candidiasi vaginale (3 o più episodi in un anno).
Balanite da Candida. 5) PAZIENTI IMMUNOCOMPROMESSI: E´ indicato inoltre nella prevenzione delle infezioni micotiche nei pazienti con compromissione del sistema immunitario secondaria a patologie maligne o a sindrome da immunodeficienza acquisita, o nella prevenzione delle micosi secondarie a chemioterapia antineoplastica. 6) DERMATOMICOSI: tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea capitis e pytiriasis versicolor e nel trattamento delle candidiasi cutanee. Nel trattamento delle infezioni della pelle e delle membrane mucose, l'uso del prodotto deve essere limitato solo a quei casi di particolare estensione o gravità che non abbiano risposto alla terapia topica tradizionale. 7) MICOSI ENDEMICHE PROFONDE: coccidioidomicosi, paracoccidioidomicosi, sporotricosi ed istoplasmosi nei pazienti immunocompetenti.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

 La dose giornaliera di ELAZOR (fluconazolo) dovrebbe essere basata sulla natura e severità dell'infezione micotica.
La maggior parte dei casi di candidiasi vaginale risponde alla dose singola. La terapia per le infezioni che richiedono dosi multiple dovrebbe proseguire fino a quando i parametri clinici ed i test di laboratorio non indicano che l'infezione micotica attiva è risolta.
Un periodo inadeguato di trattamento può portare alla recidiva dell'infezione attiva. I pazienti affetti da AIDS e meningite criptococcica o da candidiasi orofaringea ricorrente usualmente richiedono la terapia di mantenimento per prevenire le recidive. ADULTO CRIPTOCOCCOSIPer le patologie gravi che possono mettere  in  pericolo la vita del paziente, inclusa la meningite criptococcica la dose usuale è di 400 mg in unica somministrazione giornaliera in 1a   giornata.
Nei giorni seguenti si consigliano dosaggi di 200 mg/die. A seconda della risposta clinica del paziente, questa dose può essere aumentata a 400 mg/die.
Generalmente la durata del trattamento della meningite criptococcica è di 6-8 settimane.
Per la prevenzione delle recidive della meningite criptococcica nei pazienti affetti da AIDS, il ELAZOR(fluconazolo) può essere somministrato indefinitamente alla dose di 200 mg al dì, dopo che il paziente ha terminato il primo ciclo di terapia ed è diventato negativo all'esame colturale. 2) CANDIDIASI SISTEMICHE  Per la candidemia, la candidiasi disseminata ed altre infezioni invasive da candida la dose usuale èdi 400 mg in 1a giornata; successivamente si consigliano dosaggi di 200 mg/die. A seconda della risposta clinica del paziente, questa dose può essere aumentata a 400 mg/die.
La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica. 3) CANDIDIASI delle MUCOSE  Per la candidiasi orofaringea, inclusi i pazienti immunocompromessi, la dose usuale è di 50-100 mguna volta al dì per 7-14 giorni.
Se necessario, nei pazienti gravemente immunodepressi, il trattamento può essere proseguito per periodi più lunghi.
Per  la  candidiasi orale atrofica neiportatori di protesi dentale, la  dose normale è di 50 mg una volta al dì per 14 giorni.
In  questi  casisi deve prevedere una contemporanea terapia antisettica del cavo orale e della protesi.
Per le altre infezioni da candida localizzate (ad eccezione della candidiasi genitale: vedi punto successivo),quali esofagite, candiduria, infezioni  broncopolmonari non-invasive, candidiasi mucocutanee, ecc.,la dose usuale efficace è di 50-100 mg al giorno, per 14-30 giorni. Per la prevenzione delle recidive della candidiasi orofaringea nei pazienti AIDS, dopo che ilpaziente è stato sottoposto  a un intero ciclo di terapia primaria, ELAZOR (fluconazolo) può essere somministrato ad un dosaggio di 150 mg una volta a settimana. 4) CANDIDIASI GENITALE  Per il trattamento della candidiasi vaginale, somministrare una singola dose orale da 150 mg per unsolo giorno di terapia. Per ridurre l'incidenza delle recidive della candidiasi vaginale si può assumere una dose da 150 mgdi fluconazolo una volta al mese per 4-12 mesi.
Alcune pazienti possono richiedere una somministrazione più frequente. Per la balanite da Candida il dosaggio è di 150 mg in unica somministrazione orale. 5) PAZIENTI IMMUNOCOMPROMESSI  Per la prevenzione della candidiasi la dose raccomandata di ELAZOR (fluconazolo) è di 50-400 mgin monosomministrazione giornaliera, in relazione al rischio del paziente di sviluppare l'infezione micotica.
Per i pazienti ad alto rischio, ovvero i pazienti che possono sviluppare una neutropenia profonda o prolungata, il dosaggio giornaliero raccomandato è di 400 mg in dose singola.  La somministrazione di ELAZOR (fluconazolo) dovrà iniziare diversi giorni prima della previstainsorgenza della neutropenia e proseguire per 7 giorni quando la conta dei neutrofili avrà raggiuntoun valore superiore a 1000 cellule/mm3- 6) DERMATOMICOSI  Per le dermatomicosi, incluse tinea pedis, corporis, cruris, pityriasis versicolor e le infezionicutanee da Candida, la dose usuale è di 50-100 mg al dì in unica somministrazione per 2-4settimane di terapia.
La tinea pedis può richiedere un trattamento fino a 6 settimane. 7) MICOSI ENDEMICHE PROFONDE  Per le infezioni micotiche endemiche profonde il farmaco deve essere somministrato in base alloschema seguente: 

Tipo di infezione Dosaggio Durata del trattamento
Coccidioidomicosi 200 - 400 mg 11 - 24  mesi
Paracoccidioidomicosi 200 - 400 mg 2 - 17  mesi
Sporotricosi 200 - 400 mg 1 - 16  mesi
Istoplasmosi 200 - 400 mg 3 - 17  mesi

 BAMBINO Per il mughetto e per le dermatomicosi (tinee e candidosi cutanee) si raccomanda il dosaggio di 1mg/Kg/die: 7-14 giorni per il mughetto e 14-28 giorni per le dermatomicosi. Per la candidiasi orofaringea, inclusi i bambini immunocompromessi, la dose usuale è di 2-3mg/Kg/die per 7-14 giorni; 3 mg/kg/die è la dose usuale ma, in casi meno gravi, 2 mg/kg/die si sono dimostrati essere ugualmente efficaci.
Se necessario, il trattamento può essere proseguito perperiodi più lunghi.
Inoltre una dose maggiore pari a 6 mg/kg/die può essere usata il primo giorno di trattamento al fine di raggiungere più rapidamente lo steady-state. Per le altre infezioni da candida, localizzate e sistemiche, e per la criptococcosi la dose indicata è di6 mg/kg/die, che può essere aumentata fino a 12 mg/kg/die in funzione della gravità della patologia. Queste indicazioni sono simili a quelle usate nell'adulto.
La dose massima giornaliera di 400 mg/die prevista per l'adulto non deve essere superata. Nella profilassi delle infezioni fungine nel paziente immunocompromesso, in particolare neipazienti sottoposti a chemio- e/o radio-terapia che causano neutropenia, il dosaggio raccomandato èdi 3-12 mg/kg/die in funzione dell'estensione e della durata della neutropenia indotta (vedi dosaggio negli adulti). Per i bambini con funzionalità renale alterata, la dose giornaliera deve essere ridotta secondo gli stessi parametri indicati per gli adulti, in relazione al grado della compromissione renale (vedere sezione 4-4). Schema terapeutico in neonati entro le prime 4 settimane   di vita In questi pazienti il fluconazolo viene escreto più lentamente; pertanto il farmaco dovrà essere somministrato alle stesse dosi (in mg/kg) del bambino, ma con una frequenza diversa secondo quanto indicato nel seguente schema:
 

Settimane di vita Frequenza della somministrazione (ore)
1 - 2 ogni   72
3 - 4 ogni   48
> 4 ogni   24

  ANZIANO Se non c'è evidenza di compromissione renale, si usa il dosaggio normalmente raccomandato.
Per i pazienti con alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 50 ml/min), ildosaggio deve essere regolato in base allo schema indicato nella sezione 4-4- SOMMINISTRAZIONE ELAZOR (fluconazolo) può essere somministrato sia per via orale che per via endovenosa mediante infusione la cui velocità non deve essere superiore a 10 ml/minuto, mentre la scelta della via di somministrazione dipenderà dalle condizioni cliniche del paziente.
Nel passare dallasomministrazione per via endovenosa a quella orale, o viceversa, non è necessario modificare il dosaggio giornaliero. Per informazioni sulle formulazioni per uso endovenoso, vedere il relativo Riassunto delleCaratteristiche del Prodotto.  

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

ELAZOR (fluconazolo) non deve essere usato in pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Il suo uso è inoltre sconsigliato in pazienti con epatopatie acute e croniche e con insufficienza epatica. Generalmente controindicato durante la gravidanza e l'allattamento (vedere sezione 4.6). La somministrazione concomitante di terfenadina è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con ELAZOR (fluconazolo) a dosi multiple ≥ 400 mg/die, sulla base dei risultati di uno studio di interazione con dosi multiple (vedere sezione 4.5). La somministrazione concomitante di cisapride è controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con ELAZOR (fluconazolo) (vedere sezione 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

 Nei pazienti immunocompromessi, la terapia può essere iniziata prima che i risultati dei testcolturali e di laboratorio siano disponibili; successivamente il trattamento antimicotico dovrà essere conformemente modificato. I pazienti che nel corso della terapia con ELAZOR (fluconazolo) evidenziano alterazioni della funzionalità epatica devono essere attentamente monitorati per  la possibile insorgenza di danniepatici più gravi.
Nel caso si manifestassero segni o sintomi clinici di disturbi epatici attribuibili al farmaco la terapia con ELAZOR  (fluconazolo) dovrà essere sospesa. ELAZOR (fluconazolo) è stato associato a rari casi di grave tossicità epatica, talvolta fatali, soprattutto nei pazienti con gravi patologie di base.
Nei casi di epatotossicità associata al fluconazolo non è stato possibile stabilire una relazione con la dose utilizzata, la durata della terapia, il sesso o l'età del paziente; questi episodi si sono generalmente rivelati reversibili alla sospensione del trattamento. In corso di terapia con ELAZOR (fluconazolo) si sono verificati solo rari episodi di reazioni cutanee esfoliative tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica; i pazienti AIDS sono maggiormente soggetti a sviluppare reazioni cutanee gravi a molti farmaci.Qualora in un paziente in terapia con ELAZOR (fluconazolo) per infezioni micotiche superficiali si manifestasse rash cutaneo attribuibile al farmaco, il trattamento con questo agente dovrà essere interrotto.
I pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche che sviluppano rash cutaneo dovranno essere attentamente monitorati ed il trattamento con ELAZOR (fluconazolo) dovrà essere sospeso qualora si manifestassero lesioni bollose o un eritema multiforme. La somministrazione concomitante di ELAZOR (fluconazolo) a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitorata (vedere sezione 4-5). PoichĂ© studi condotti sugli animali hanno evidenziato che il prodotto determina moderate alterazioni cardiovascolari (aumento della pressione arteriosa e diminuzione della frequenza cardiaca) di breve durata e correlate alla dose, è consigliabile grande cautela qualora il farmaco venga impiegato per via endovenosa. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono stati associati ad un prolungamento dell´intervallo QT nell´elettrocardiogramma.
Durante la fase successiva alla commercializzazione del prodotto, nei pazienti che assumevano fluconazolo si sono raramente presentati casi di prolungamento delll´intervallo QT e di torsioni di punta.
Questi casi comprendevano pazienti gravemente malati con molteplici fattori di rischio confondenti, come malattie strutturali del cuore, anomalie elettrolitiche e farmaci concomitanti che possono aver contribuito alle anomalie del ritmo. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti che presentano queste potenziali condizioni di proaritmia. Le capsule contengono lattosio quindi non sono adatte per i soggetti con deficit di lattasi galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio. La polvere per sospensione orale contiene 2,88 g di saccarosio per 50 mg/5 ml. Quindi non è adatta per i soggetti con intolleranza ereditaria al fruttosio, sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi. USO IN PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE ELAZOR (fluconazolo)  viene  eliminato immodificato principalmente  attraverso le urine.
Non sono necessari adattamenti quando si effettua una terapia in unica dose (candidiasi vaginale). Quando invece si effettua una terapia con dosi ripetute nei pazienti con insufficienza renale (inclusii bambini), dovrà essere somministrata una dose iniziale di carico compresa tra 50 mg e 400 mg;successivamente, il dosaggio giornaliero (a seconda dell´indicazione) dovrà essere modificato in base allo schema seguente: 

Clearance della creatinina (ml/min.) Dose raccomandata (%)
> 50 100%
≤ 50 (nessuna dialisi) 50%
Dialisi regolare 100% dopo ogni seduta di dialisi

 

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Anticoagulanti: Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani di sesso maschile, il ELAZOR (fluconazolo) ha comportato un prolungamento del tempo di protrombina (12%) in seguito alla somministrazione di warfarin.
Nell´esperienza post-marketing, come per altri antimicotici triazolici, sono stati segnalati episodi di sanguinamento (contusioni, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione al prolungamento del tempo di protrombina in pazienti sottoposti a terapia concomitante di ELAZOR (fluconazolo) e warfarin.
Si consiglia quindi un attento monitoraggio del tempo di protrombina nei pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti cumarinici. Azitromicina: uno studio aperto crossover a tre bracci in 18 volontari sani, ha determinato gli effetti di una dose orale singola di 1200 mg di azitromicina sulla farmacocinetica di una dose orale singola di 800 mg di fluconazolo così come gli effetti del fluconazolo sulla farmacocinetica dell´azitromicina.
Non c´è stata interazione significativa tra il fluconazolo e l´azitromicina. Benzodiazepine (effetto rapido): a seguito della somministrazione concomitante di midazolam per via orale e di ELAZOR (fluconazolo), sono stati registrati notevoli incrementi delle concentrazioni di midazolam e effetti psicomotori.
L´effetto sul midazolam sembra essere più pronunciato a seguito di somministrazione orale di fluconazolo rispetto al fluconazolo somministrato per via endovenosa.
Nel caso in cui nei pazienti in trattamento con ELAZOR (fluconazolo) sia necessaria una terapia concomitante di benzodiazepine, è opportuno considerare una diminuzione del dosaggio delle benzodiazepine e un adeguato monitoraggio del paziente. Sulfoniluree: l'ELAZOR (fluconazolo) somministrato a volontari sani ha determinato un prolungamento dell'emivita sierica delle sufoniluree somministrate contemporaneamente per via orale (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide).
Il fluconazolo e le sulfoniluree orali possono essere somministrati contemporaneamente ai pazienti diabetici, ma si dovrà tenere conto della possibile insorgenza di un episodio ipoglicemico. Idroclorotiazide: Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani che assumevano l'ELAZOR (fluconazolo), la cosomministrazione di dosi multiple di idroclorotiazide ha comportato un incremento del 40% delle concentrazioni plasmatiche del fluconazolo.
Un effetto di questa entità, non richiede una modificazione del regime posologico del fluconazolo nei soggetti in terapia concomitante con farmaci diuretici; tuttavia il medico dovrà tenere conto di questa eventualità. Fenitoina: La somministrazione concomitante di ELAZOR (fluconazolo) e di fenitoina può determinare un aumento clinicamente significativo dei livelli di fenitoina.
Quando la cosomministrazione dei due farmaci è necessaria, bisogna controllare le concentrazioni plasmatiche delle fenitoina ed il dosaggio di quest´ultima dovrà essere modificato in modo da garantire i livelli terapeutici del farmaco. Contraccettivi orali: Sono stati condotti tre studi di farmacocinetica con una terapia combinata a base di contraccettivi orali somministrati in associazione a dosi multiple di ELAZOR (fluconazolo).
Non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti nei livelli dei due ormoni dei pazienti in terapia con fluconazolo 50 mg, laddove le AUC dell'etinilestradiolo e del levonorgestrel nel gruppo che assumeva fluconazolo 200 mg hanno evidenziato un incremento del 40% e del 24% rispettivamente.
In uno studio con 300 mg di fluconazolo somministrati una volta alla settimana, l´AUC dell´etinilestradiolo e del noretindrone è aumentata del 24% e del 13% rispettivamente.
L'impiego di dosi multiple di ELAZOR (fluconazolo) a questi dosaggi non modifica l'efficacia di una terapia combinata a base di contraccettivi orali. Rifampicina: La somministrazione concomitante di ELAZOR (fluconazolo) e rifampicina ha comportato una riduzione del 25% dell'AUC ed una riduzione del 20% dell'emivita del fluconazolo.
Pertanto, nei pazienti che assumono contemporaneamente rifampicina, dovrà essere preso in considerazione un incremento del dosaggio di fluconazolo. Ciclosporina: Uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti sottoposti a trapianto di rene ha evidenziato che il fluconazolo alla dose di 200 mg/die comporta un lento incremento delle concentrazioni di ciclosporina.
Tuttavia, nel corso di un altro studio condotto su pazienti sottoposti a trapianto di midollo con dosi multiple da 100 mg/die, il fluconazolo non ha modificato i livelli di ciclosporina.
Si raccomanda pertanto il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche della ciclosporina nei pazienti in terapia con fluconazolo. Teofillina: Nel corso di uno studio di interazione controllato verso placebo, la somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha comportato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina.
I pazienti in terapia con alti dosaggi di teofillina o che sono maggiormente a rischio per episodi di tossicità indotti dalla teofillina devono essere attentamente controllati quando assumono contemporaneamente il fluconazolo e la terapia dovrà essere adeguatamente modificata qualora tali segni dovessero manifestarsi. Terfenadina: In seguito al verificarsi di gravi episodi di disritmia conseguente al protrarsi dell´intervallo QTc in pazienti sottoposti a terapia concomitante con altri azoli antimicotici e terfenadina, sono stati condotti studi di interazione.
Uno studio condotto con una dose giornaliera di 200 mg di ELAZOR (fluconazolo) non ha dimostrato un prolungamento dell´intervallo QTc.
Un altro studio con dosi giornaliere di ELAZOR (fluconazolo) pari a 400 mg e 800 mg ha dimostrato che la somministrazione di fluconazolo in dosi di 400 mg/die o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici della terfenadina nel caso di somministrazione concomitante.
L´uso concomitante di ELAZOR (fluconazolo) a dosi di 400 mg/die o superiori e terfenadina è controindicato (vedere sezione 4.3).
La somministrazione concomitante di ELAZOR (fluconazolo) a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitorata. Cisapride: Sono stati riportati casi di eventi cardiaci tra cui torsioni di punta in pazienti sottoposti a somministrazione concomitante di ELAZOR (fluconazolo) e cisapride. Uno studio controllato ha riportato che una somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno porta ad un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride ed un prolungamento dell´intervallo QTc.
La somministrazione contemporanea di cisapride e fluconazolo è controindicata (vedere sezione 4.3). Rifabutina: E´ stata riportata la presenza di interazione nei casi di somministrazione concomitante di ELAZOR (fluconazolo) e rifabutina, con conseguente aumento delle concentrazioni sieriche di rifabutina.
Sono stati riportati casi di nefrotossicità nei pazienti a cui sono stati contemporaneamente somministrati ELAZOR (fluconazolo) e rifabutina.
I pazienti sottoposti a terapia concomitante con ELAZOR (fluconazolo) e rifabutina devono quindi essere attentamente monitorati. Tacrolimus: E´ stata riportata la presenza di interazione nei casi di somministrazione concomitante di ELAZOR (fluconazolo) e tacrolimus, con conseguente aumento delle concentrazioni sieriche di tacrolimus.
Sono stati riportati casi di nefrotossicità nei pazienti a cui sono stati contemporaneamente somministrati ELAZOR (fluconazolo) e tacrolimus.
I pazienti sottoposti a terapia concomitante con ELAZOR (fluconazolo) e tacrolimus devono quindi essere attentamente monitorati. Zidovudina: Nel corso di due studi di farmacocinetica con fluconazolo e zidovudina è stato osservato un aumento dei livelli della zidovudina, causato molto probabilmente da una ridotta conversione della zidovudina nel suo metabolita principale. Nel primo studio, condotto sui pazienti AIDS o pazienti affetti da complicazioni AIDS-correlate, sono stati determinati i livelli della zidovudina prima e dopo la somministrazione di 200 mg/die di fluconazolo per un periodo di 15 giorni ed è stato osservato un significativo aumento dell´AUC della zidovudina (20%). Nel corso del secondo studio randomizzato cross-over condotto in due diversi periodi con la co- somministrazione di fluconazolo e zidovudina sono stati presi in esame i livelli della zidovudina nel pazienti HIV.
Per due volte, a distanza di 21 giorni, ai pazienti è stata somministrata per 7 giorni una dose da 200 mg di zidovudina ogni 8 ore associata e non associata ad una dose da 400 mg/die di fluconazolo.
L'AUC della zidovudina è aumentata in modo significativo (74%) durante la co- somministrazione con il fluconazolo.
Pertanto, i pazienti sottoposti ad una terapia concomitante con i 2 farmaci devono essere attentamente monitorati a causa del possibile sviluppo di eventi avversi correlati alla zidovudina. L´uso di ELAZOR (fluconazolo) in pazienti sottoposti a terapia concomitante con astemizolo o altri farmaci metabolizzati dal sistema del citocromo P-450 può essere associato ad aumenti delle concentrazioni sieriche di questi farmaci.
In assenza di informazioni definitive, si consiglia di usare cautela nel caso di somministrazione concomitante di fluconazolo e di monitorare attentamente i pazienti. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative durante la somministrazione contemporanea di ELAZOR (fluconazolo) e cimetidina o antiacidi.
Inoltre in pazienti sottoposti ad irradiazione totale del corpo per trapianto di midollo non sono state riscontrate variazioni clinicamente significative nell'assorbimento del fluconazolo.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Non ci sono adeguati studi clinici controllati condotti su donne in gravidanza.
Nei neonati le cui madri erano sottoposte a terapia con alti dosaggi di fluconazolo (400-800 mg/die) per coccidioidomicosi per un periodo ≥ 3 mesi, sono state riportate anomalie congenite multiple.
Il rapporto tra l´uso di ELAZOR (fluconazolo) e tali eventi non è chiaro. Studi sulla riproduzione animale hanno evidenziato danni a carico del feto associati a tossicità materna solo quando il farmaco è stato utilizzato a dosaggi elevati.
Non sono stati riscontrati danni a carico del feto a dosi di 5 o 10 mg/Kg.
Sono stati osservati aumenti delle varianti anatomiche fetali (costole soprannumerarie, dilatazione della pelvi renale) e ritardi dell´ossificazione a dosi pari a 25 e 50 mg/Kg o superiori.
A dosi comprese tra 80 mg/Kg (circa 20-60 volte il dosaggio umano consigliato) e 320 mg/Kg, è stato riscontrato un aumento dell´embrioletalità nei ratti e le anomalie fetali comprendevano costole vaganti, palatoschisi e ossificazione craniofacciale anomala.
Questi effetti sono in linea con l´inibizione della sintesi degli estrogeni nei ratti e possono risultare dai noti effetti della diminuzione degli estrogeni sulla gravidanza, l´organogenesi e il parto. L´uso del prodotto durante la gravidanza deve comunque essere limitato ai casi di infezioni micotiche gravi quando, a giudizio del medico, i potenziali benefici superano i rischi possibili (vedere 4.3). I livelli di ELAZOR (fluconazolo) raggiunti nel latte materno sono simili ai livelli plasmatici; pertanto, si sconsiglia l´uso del prodotto durante l´allattamento (vedere sezione 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

L'esperienza effettuata con il ELAZOR (fluconazolo) dimostra che questo farmaco non altera la capacità del paziente a guidare veicoli o ad usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

Gli effetti indesiderati più comuni di ELAZOR (fluconazolo) osservati durante la sperimentazione clinica sono: Alterazioni dell´apparato gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, flatulenza, nausea.
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: rash cutaneo. Alterazioni del sistema nervoso: cefalea. In alcuni pazienti, in particolare in quelli affetti da gravi patologie quali l´AIDS o il cancro, sono state osservate alterazioni della funzionalità epatica, renale o ematologica durante trattamento con fluconazolo e farmaci di confronto, ma il significato clinico e la correlazione con il trattamento sono incerti. Alterazioni del sistema epatobiliare: tossicità epatica tra cui rari casi fatali, elevazioni della fosfatasi alcalina, elevazioni della birilubina, elevazioni delle transaminasi SGOT (o AST) e SGPT (o ALT). Inoltre, nella fase successiva alla commercializzazione, si sono verificati i seguenti effetti indesiderati: Alterazioni dell´apparato gastrointestinale: dispepsia, vomito. Alterazioni del sistema nervoso: vertigini, convulsioni, alterazione del gusto. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia, reazioni cutanee esfoliative tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Alterazioni del sangue e del sistema linfatico: leucopenia comprendente neutropenia e agranulocitosi, trombocitopenia. Alterazioni del sistema immunitario: anafilassi (comprendente angioedema, edema facciale, prurito, orticaria). Alterazioni del sistema epatobiliare: insufficienza epatica, epatite, necrosi epatocellulare, ittero.
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipocalemia.
Alterazioni cardiache: prolungamento dell´intervallo QT, torsioni di punta (vedere sezione 4.4)

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con il ELAZOR (fluconazolo) e, in un caso, un paziente di 42 anni affetto dal virus HIV ha manifestato allucinazioni e comportamento paranoico in seguito all´ingestione di 8.200 mg di fluconazolo.
Il paziente è stato ospedalizzato e le sue condizioni si sono risolte dopo 48 ore. In caso di accidentale sovradosaggio, si può rendere necessario un trattamento sintomatico (con un'adeguata terapia di supporto ed eventualmente lavanda gastrica). ELAZOR (fluconazolo) viene escreto in massima parte attraverso le urine; una diuresi forzata aumenta probabilmente la percentuale di eliminazione.
Una seduta di emodialisi di 3 ore diminuisce i livelli plasmatici di circa il 50%.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici Codice ATC: J02AC01 ELAZOR (fluconazolo), agente antimicotico triazolico, è un potente inibitore specifico della sintesi degli steroli fungini. ELAZOR (fluconazolo), somministrato per via orale o per via endovenosa, si è dimostrato attivo in una vasta gamma di infezioni fungine in modelli animali.
La sua attività è stata dimostrata verso micosi opportunistiche, come quelle da Candida spp.
comprese le candidiasi sistemiche nell'animale immunocompromesso; da Criptococcus neoformans (comprese le infezioni intracraniche), da Microsporum spp.
e da Tricophyton spp. ELAZOR (fluconazolo) si è anche dimostrato attivo in micosi endemiche in modelli animali, comprese quelle da Blastomices dermatitidis e da Coccidioides immitis (incluse le infezioni intracraniche) e da Istoplasma capsulatum in animali normali ed immunocompromessi. ELAZOR (fluconazolo) appare altamente specifico per gli enzimi fungini dipendenti dal citocromo P-450. E' stato dimostrato che ELAZOR (fluconazolo) 50 mg/die somministrato fino a 28 giorni, non altera la concentrazione plasmatica del testosterone nell'uomo, nĂ© la concentrazione degli steroidi nella donna in età fertile.
200/400 mg al giorno di fluconazolo non hanno provocato nessun effetto clinicamente significativo sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione con ACTH in maschi volontari sani.
Studi sull'interazione con l'antipirina dimostrano che ELAZOR (fluconazolo) 50 mg in dose singola o in dosi multiple non altera il suo metabolismo.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

 Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili sia con la somministrazione per via endovenosa che per via orale. Somministrato per via orale, ELAZOR (fluconazolo) è ben assorbito, avendo una biodisponibilità sistemica superiore al 90% dei livelli raggiunti dopo somministrazione per via endovenosa.
Sia nel paziente adulto che nel bambino, l'assorbimento non è modificato dalla contemporanea assunzionedi cibo e i picchi di concentrazione plasmatica a digiuno si raggiungono dopo un periodo compresotra i 30 e i 90 minuti dall'assunzione. Nell'adulto l'emivita plasmatica è di circa 30 ore e il 90% del livello di steady-state si raggiungedopo 4 o 5 giorni di ripetute monosomministrazioni giornaliere  con un  volume di distribuzione di700 ml/kg paragonabile alla quantità totale di acqua corporea. Sia nel bambino che nell'adulto le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alle dosi somministrate. La somministrazione di una dose di carico (il 1° giorno) pari al doppio della dose giornaliera normale consente ai livelli plasmatici di raggiungere quasi il 90% dei livelli steady-state già al 2° giorno.
Il legame con le proteine plasmatiche è basso (12%). ELAZOR (fluconazolo) ha una buona penetrazione in tutti i fluidi organici studiati.
I livelli di fluconazolo nella saliva e nell'escreato sono simili ai livelli plasmatici. Nei pazienti con meningite micotica i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale sono circa l'80% dei corrispondenti livelli plasmatici. Elevate concentrazioni cutanee di ELAZOR (fluconazolo), al di sopra delle concentrazioni sieriche, vengono raggiunte nello strato corneo, a livello dell'epidermide e del derma e delle ghiandole sudoripare.
Il fluconazolo si accumula nello strato corneo; in seguito all'impiego di una dose da 50 mg/die per 12 giorni è stata rilevata una concentrazione di fluconazolo  pari 73 mcg/g e 7 giornidopo l'interruzione della terapia il livello del farmaco era ancora uguale a 5,8 mcg/g.In seguito alla somministrazione di una dose settimanale da 150 mg la concentrazione di ELAZOR(fluconazolo) nello strato corneo al 7° giorno di terapia era di 23,4 mcg/g  e 7 giorni dopo la somministrazione della 2a   dose i livelli erano ancora pari a 7,1 mcg/g. E' stato condotto uno studio per confrontare le concentrazioni di fluconazolo nella saliva e nel plasma, in seguito ad una singola somministrazione di 100 mg di fluconazolo sospensione orale trattenuta nel cavo orale per 2 minuti e poi deglutita, con le concentrazioni raggiunte dopo assunzione di una capsula da 100 mg.
La massima concentrazione della sospensione orale nella saliva, rilevata 5 minuti dopo l'ingestione, è stata 182 volte maggiore della corrispettiva concentrazione massima raggiunta in seguito alla somministrazione della capsula; tale concentrazione è stata raggiunta 4 ore dopo l'ingestione.
Dopo circa 4 ore le concentrazioni delle due formulazioni nella saliva erano sovrapponibili.
Il valore medio dell'AUC (0-96) nella saliva,rilevato dopo l´impiego della sospensione orale era, significativamente superiore rispetto a quello ottenuto dopo la somministrazione della capsula.
Non sono state invece osservate differenze significative tra le due formulazioni relativamente  alla percentuale di eliminazione dalla saliva o ai parametri di farmacocinetica plasmatica. La via di eliminazione principale è quella renale: circa l'80% della dose somministrata si ritrova immodificata nelle urine.
La clearance di ELAZOR (fluconazolo) è proporzionale a quella della creatinina.
Non c'è evidenza di metaboliti circolanti. Il prolungato tempo di emivita plasmatica di ELAZOR (fluconazolo) sia nell'adulto che nel bambino rende possibile l'impiego del farmaco in una sola  somministrazione giornaliera nel trattamento di tutte le infezioni fungine. Farmacocinetica nei bambini  Nel bambino è stata riscontrata un'emivita plasmatica più breve rispetto all'adulto e cioè di circa 23ore ed un volume di distribuzione più ampio: 950 ml/kg (che può arrivare a valori di 1200 ml/kg nel neonato).
Pertanto in questi pazienti i livelli di steady-state vengono raggiunti in tempi più brevi rispetto all'adulto. E' stato dimostrato che nel bambino l'eliminazione del fluconazolo è più veloce rispetto all'adulto.
Infatti sono state riscontrate delle differenze nei parametri di farmacocinetica tra gli adulti e le varie fasce di età pediatrica in funzione dei diversi gradi di maturità renale in relazione all'età.
Inparticolare, nel neonato, la funzione renale non ha raggiunto ancora la completa maturazione e pertanto vi è una più lenta eliminazione.
La funzionalità  renale migliora poi rapidamente nel corsodel primo anno di vita e l'emivita di eliminazione diventa circa la metà di quella dell'adulto. Nei bambini sono stati riportati i seguenti dati di farmacocinetica, ottenuti mediante somministrazione orale ed endovenosa: 

Età studiata Dose (mg/kg) Emivita (ore) AUC (mcg·h/ml)
11 giorni – 11 mesi endovenosa singola 3 mg/kg 23 110,1
9 mesi – 13 anni orale singola 2 mg/kg 25,0 94,7

 

9 mesi – 13 anni orale singola 8 mg/kg 19,5 362,5
5 anni – 15 anni endovenosa multipla 2 mg/kg 17,4* 67,4*
5 anni – 15 anni endovenosa multipla 4 mg/kg 15,2* 139,1*
5 anni – 15 anni endovenosa multipla 8 mg/kg 17,6* 196,7*
Età media 7 anni orale multipla 3 mg/kg 15,5 41,6

  *Indica l´ultimo giorno A i prematuri (età gestazionale di circa 28 settimane) mantenuti nel reparto di terapia intensiva, sono stati somministrati 6 mg/kg di fluconazolo per via endovenosa ogni tre giorni fino a un massimo di cinque dosi.
L´emivita media era di 74 ore (intervallo di 44-185) il primo giorno, diminuiva poi nel tempo a un valore medio di 53 ore (intervallo di 30-131) il settimo giorno e 47 ore (intervallo di 27-68) il tredicesimo giorno. L´area sotto la curva era di 271 mcg·h/ml (intervallo di 173-385) il primo giorno, aumentava poi aun valore medio di 490 mcg·h/ml (intervallo di 292-734) il settimo giorno e diminuiva a un valore medio di 360 mcg·h/ml (intervallo di 167-566) il tredicesimo giorno. Il volume di distribuzione era di 1183 ml/kg (intervallo di 1070-1470) il primo giorno, aumentava poi nel tempo a un valore medio di 1184 ml/kg (intervallo di 510-2130) il settimo giorno e 1328 ml/kg (intervallo di 1040-1680) il tredicesimo giorno. Farmacocinetica negli anziani  ďż˝ˆ stato condotto uno studio di farmacocinetica su 22 soggetti, di età pari o superiore a 65 anni, aiquali veniva somministrata una dose orale singola di 50 mg di fluconazolo.
Dieci di questi soggetti ricevevano contemporaneamente dei diuretici.
La Cmax  di 1,54 mcg/ml è stata registrata a 1,3 oredalla somministrazione. L´AUC media era di 76,4±20,3 mcg·h/ml e l´emivita media era di 46,2 ore.
Questi valori dei parametri farmacocinetici sono più alti degli analoghi valori riportati per i giovani volontari sani disesso maschile.
La somministrazione concomitante di diuretici non ha alterato in modo significativo l´AUC o la Cmax.
Inoltre, la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di farmaco trovata immodificata nelle urine (0-24 ore, 22%) e le stime della clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) per gli anziani sono risultate generalmente più basse di quelle dei volontari più giovani. Pertanto, l´alterazione del comportamento del fluconazolo nell´organismo dei pazienti anziani sembra essere correlata alla ridotta funzionalità renale caratteristica di questo gruppo di pazienti.Mettendo su un grafico, per ogni soggetto trattato, i valori dell´emivita verso la clearance della creatinina e confrontando con la curva emivita prevista-clearance della creatinina derivata da soggetti normali e da soggetti con vari gradi di insufficienza renale, si è dimostrato che 21 dei 22 soggetti cadevano all´interno del 95% dell´intervallo di confidenza della curva emivita prevista- clearance della creatinina. Questi risultati sono in linea con l´ipotesi che i più alti parametri di farmacocinetica osservati nei soggetti anziani rispetto ai giovani volontari sani di sesso maschile sono dovuti alla diminuzione della funzionalità renale dovuta all´età.  

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

Carcinogenesi ELAZOR (fluconazolo) non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno nei topi e nei ratti trattati oralmente per 24 mesi a dosi di 2.5, 5 o 10 mg/kg/die (circa 2.7 volte la dose raccomandata nell´uomo).
Nei ratti maschi trattati con 5 e 10 mg/kg/die è stato riscontrato un aumento dell´incidenza degli adenomi epatocellulari. Mutagenesi ELAZOR (fluconazolo) con o senza attivazione metabolica è risultato negativo ai test per la mutagenesi in 4 ceppi di S.
typhymurium e nel linfoma sperimentale del topo L5178Y.
Studi di citogenetica in vivo (cellule del midollo osseo murino, a seguito di somministrazione orale di fluconazolo) e in vitro (linfociti umani esposti a una quantità di fluconazolo pari a 1000 µg/ml) non hanno evidenziato alcuna mutazione cromosomica. Compromissione della fertilità ELAZOR (fluconazolo) non ha influito sulla fertilità dei topi maschi o femmine trattati oralmente con dosi giornaliere di 5, 10 o 20 mg/kg o con dosi parenterali di 5, 25 o 75 mg/kg, anche se l´inizio del parto è stato leggermente ritardato con dosi di 20 mg/kg per via orale.
In uno studio perinatale nei ratti con somministrazione endovenosa a 5, 20 e 40 mg/kg, sono stati osservati distocia e prolungamento del parto in alcune ratte gravide a 20 mg/kg (circa 5.15 volte il dosaggio umano consigliato) e a 40 mg/kg, ma non a 5 mg/kg.
Ai disturbi del parto ha fatto seguito un leggero aumento del numero dei nati morti e una diminuzione della sopravvivenza neonatale a questi dosaggi.
Gli effetti sul parto dei ratti sono in linea con la proprietà specie-specifica di riduzione dell´estrogeno indotta da alti dosaggi di fluconazolo.
Nelle donne sottoposte a terapia con ELAZOR (fluconazolo) non si è verificato un tale disturbo ormonale (vedi sezione 5.1).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Capsule: lattosio, amido di mais, silice colloidale anidra, magnesio stearato, sodio laurilsolfato. Gli opercoli utilizzati per le capsule contengono: Capsule da 50 mg e 150 mg: gelatina, Ferro ossido nero (E172), titanio diossido (E171).
Capsule da 100 mg: gelatina, titanio diossido (E171). Polvere per sospensione orale: saccarosio, silice colloidale, titanio diossido, gomma xantana, sodio citrato biidrato, acido citrico anidro, sodio benzoato, aroma naturale di arancia.

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

Capsule: 5 anni. Polvere per sospensione orale: 2 anni. La sospensione orale, dopo ricostituzione, è stabile per 14 giorni a temperatura ambiente.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Nessuna precauzione particolare per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Elazor 50 mg capsule: blister contenente 7 capsule da 50 mg di fluconazolo Elazor 100 mg capsule: blister contenente 10 capsule da 100 mg di fluconazolo Elazor 150 mg capsule: blister contenente 2 capsule da 150 mg di fluconazolo Elazor 50 mg/5 ml polvere per sospensione orale: flacone contenente 350 mg di fluconazolo

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

PREPARAZIONE DELLA SOSPENSIONE E MODALITÀ DI SOMMINISTRAZIONE Agitare il flacone contenente la polvere prima di aggiungere acqua. Aggiungere 1 misurino di acqua nel flacone utilizzando l'apposito dosatore annesso alla confezione riempito fino al segno e agitare bene.
La sospensione è così pronta per l'uso.
Agitare sempre la sospensione prima dell'uso.
La sospensione così preparata si conserva, a temperatura ambiente, per 14 giorni. Per dosare la sospensione utilizzare la pipetta o il cucchiaino acclusi alla confezione: 1) La pipetta dovrà essere riempita fino al dosaggio richiesto dal caso, tenendo presente che ogni tacca equivale ad 1 mg oppure a 0,1 ml di sospensione (fluconazolo). 2) Il cucchiaino tarato è fornito di 2 tacche: La 2a tacca corrisponde ad un dosaggio di 100 mg di polvere per sospensione orale, pari a 10 ml di sospensione.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Viale Shakespeare, 47 – 00144 Roma Concessionario di vendita: Avantgarde S.p.A., Via Treviso, 4 – 00040 Pomezia (RM)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

ELAZOR 50 mg capsule rigide: AIC n.
027268010 ELAZOR 100 mg capsule rigide: AIC n.
027268046 ELAZOR 150 mg capsule rigide: AIC n.
027268022 ELAZOR 50 mg/5 ml polvere per sospensione orale: AIC n.
027268059

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - Inizio Pagina.

Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

Autorizzazione: ELAZOR 50 mg capsule rigide: Giugno 1989 ELAZOR 100 mg capsule rigide: Ottobre 1994 ELAZOR 150 mg capsule rigide: Giugno 1989 ELAZOR 50 mg/5 ml polvere per sospensione orale: Luglio 1998 Rinnovo: Giugno 2000

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - Inizio Pagina.

Non soggetta al D.P.R.
309/90.

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.

Febbraio 2005