Eulexin Cpr
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

EULEXIN

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Una compressa contiene: Principio attivo: Flutamide 250 mg.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Compresse.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

EULEXINè indicato: quale monoterapia (con o senza orchiectomia) o in associazione con un agonista LHRH, del carcinoma prostatico in stadio avanzato sia di pazienti non precedentemente sottoposti ad alcuna terapia specifica sia di quelli che non hanno risposto o che sono divenuti refrattari al trattamento ormonale; quale coadiuvante nella terapia radiante del carcinoma prostatico localmente avanzato.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

La dose raccomandata, salvo diversa prescrizione medica, in monoterapia o in associazione, è di 1 compressa da 250 mg tre volte al giorno. In combinazione con un LHRH-agonista, la somministrazione dei due farmaci può essere iniziata contemporaneamente oppure la somministrazione di EULEXIN può essere iniziata 24 ore prima dell'inizio della somministrazione di LHRH-agonista.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

EULEXIN è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

Insufficienza epatica– la terapia con EULEXIN non deve essere iniziata in pazienti con livelli di transaminasi sierica superiori a 2.3 volte il limite massimo accettabile.
Test di funzionalità epatica devono essere eseguiti su tutti i pazienti. Un appropriato screening deve essere eseguito mensilmente nei primi 4 mesi e quindi periodicamente, alla comparsa dei primi segni/sintomi di disfunzione epatica (ad esempio prurito, urine scure, nausea, vomito, anoressia persistente, ittero, dolenzia del quadrante superiore destro o sintomi "flu-like" inspiegabili). Se il paziente presenta evidenza di laboratorio di insufficienza epatica o di ittero, in assenza di metastasi confermate biopticamente la terapia con EULEXIN deve essere interrotta se il paziente presenta ittero o i livelli di transaminasi sierica superino di 2.3 volte il normale limite superiore, anche in pazienti asintomatici. Dopo somministrazione a lungo termine nei ratti, la flutamide ha provocato adenoma delle cellule testicolari interstiziali e incrementi dose-correlati di casi di adenoma o carcinoma delle cellule mammarie.
L´importanza di questi reperti nell´uomo non è nota. L'insufficienza epatica è usualmente reversibile dopo interruzione della terapia ed in qualche paziente, dopo riduzione della posologia. Tuttavia ci sono state segnalazioni di morte conseguenti a grave insufficienza epatica associata all'uso di flutamide. Nel corso della terapia combinata EULEXIN LHRH-agonista, devono essere tenuti presenti i possibili effetti collaterali di ciascun prodotto. Il paziente non dovrebbe interrompere o alterare lo schema posologico senza consultare il medico. Si può verificare ritenzione idrica, quindi il prodotto va usato con cautela in pazienti cardiopatici.
Prima di iniziare il trattamento, i pazienti dovrebbero essere informati circa la possibilità di comparsa di disfunzione epatica.
Avvertire il paziente di consultare il medico immediatamente in caso di comparsa di sintomi di disfunzione epatica.
Essi comprendono prurito cutaneo, urine scure (l´urina color ambra o giallo-verde non deve preoccupare), nausea, vomito, persistente inappetenza, colore giallo degli occhi o della cute, sensibilità del lato superiore destro dell´addome o sintomi simil-influenzali. L´uso di EULEXIN compresse è indicato solo nei pazienti di sesso maschile. Il medicinale contiene lattosio quindi non è adatto per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

In pazienti sottoposti a trattamento contemporaneo con warfarin e flutamide si sono osservati incrementi del tempo di protrombina. Perciò è consigliabile un monitoraggio del tempo di protrombina e può essere necessario un aggiustamento della dose iniziale o di mantenimento dell'anticoagulante.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Nessuno studio è stato condotto in donne nel corso di gravidanza ed allattamento.
Perciò, si deve considerare l'eventualità di danni fetali nel caso di somministrazione di EULEXIN a donne gravide o la sua presenza nel latte, durante l'allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

EULEXIN non influenza la capacità di guidare veicoli, nè l'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

Monoterapia: le reazioni secondarie da flutamide più spesso segnalate sono ginecomastia e/o dolorabilità mammaria, talora accompagnate da galattorrea.
Tali reazioni scompaiono in seguito all'interruzione del trattamento o alla riduzione del dosaggio. La flutamide presenta scarsa attività sul sistema cardiovascolare e comunque una attività significativamente minore di quella osservata con trattamenti ormonali (DES). Reazioni secondarie meno frequentemente osservate sono: diarrea, nausea, vomito, aumento dell'appetito, insonnia, stanchezza, alterazioni transitorie della funzionalità epatica ed epatite (Vedere 4.4) Reazioni secondarie rare erano rappresentate da: diminuzione della libido, disturbi di stomaco, pirosi gastrica, stipsi, dolore epigastrico, anoressia, costipazione, edema, ecchimosi, herpes zoster, prurito, sindrome simil lupoide, mal di capo, vertigini, debolezza, malessere, visione confusa, sete, dolore toracico, ansia, depressione, linfedema. Raramente è stata segnalata riduzione della conta spermatica. Inoltre altri effetti segnalati dopo la commercializzazione del prodotto sono: anemia emolitica, anemia macrocitica, metaemoglobinemia, solfametaemoglobinemia, reazioni da fotosensibilizzazione (comprendenti eritema, ulcerazioni, eruzioni bollose e necrolisi epidermica), e modifiche del colore delle urine ad ambra o giallo-verde, che possono essere attribuite a flutamide e/o ai suoi metaboliti.
Si sono osservati anche ittero colestatico, encefalopatia epatica, e necrosi epatica. Le condizioni epatiche erano usualmente reversibili dopo interruzione della terapia; tuttavia, sono pervenute segnalazioni di morte a seguito di grave insufficienza epatica associata all'uso di flutamide. I valori alterati dei test di laboratorio comprendevano modifiche nella funzionalità epatica, azoto ureico ematico (BUN) elevato e raramente valori aumentati di creatinina serica. Vi sono state due segnalazioni di neoplasie maligne del seno nell´uomo in pazienti in terapia con EULEXIN. Una coinvolgeva l´aggravamento di un nodulo preesistente che era stato rilevato tre-quattro mesi prima dell´avvio della monoterapia con EULEXIN in un paziente con ipertrofia prostatica benigna.
Dopo rimozione, questo fu diagnosticato quale carcinoma del dotto scarsamente differenziato. L´altra segnalazione coinvolgeva ginecomastia ed un nodulo rilevati rispettivamente due e sei mesi dopo l´avvio della monoterapia con EULEXIN per il trattamento del carcinoma prostatico in stadio avanzato.
Dopo nove mesi dall´avvio della terapia il nodulo è stato rimosso e diagnosticato quale tumore invasivo del dotto moderatamente differenziato di stadio T4NOMO,G3, senza metastasi. In associazione con LHRH-agonisti gli effetti collaterali segnalati con maggior frequenza nel corso della terapia di associazione sono: vampate di calore, diminuzione della libido, impotenza, diarrea, nausea e vomito.
Con l'eccezione della diarrea questi effetti collaterali si osservano nel corso di terapia con gli LHRH-agonisti in monoterapia, con una frequenza confrontabile. L'alta incidenza di ginecomastia osservata a seguito di trattamento con flutamide in monoterapia, veniva ridotta in modo marcato con l'associazione.
Nel corso degli studi clinici non è stata rilevata alcuna differenza significativa nell'incidenza di ginecomastia, tra i gruppi in trattamento con placebo e quelli in trattamento con flutamide LHRH-agonista. Raramente i pazienti manifestano: anemia, leucopenia, disturbi gastroenterici aspecifici, anoressia, segni di irritazione cutanea e rash al sito di iniezione, edema, sintomi neuromuscolari, ittero, sintomi genitourinari, ipertensione, effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale (depressione, sonnolenza, confusione, ansia, irritabilità) e trombocitopenia. Molto raramente si sono osservati sintomi polmonari, epatite e fotosensibilizzazione.

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Negli studi condotti negli animali utilizzando flutamide da sola, i segni di sovradosaggio comprendevano ipoattività, piloerezione, respirazione lenta, atassia e/o lacrimazione, anoressia, sedazione, emesi e metaemoglobinemia. Non è stata definita la dose singola di flutamide in grado di provocare l'insorgenza di sintomi da sovradosaggio o di mettere in pericolo la vita del paziente. Poichè la flutamide presenta un elevato legame proteico, la dialisi non può essere di alcuna utilità nel trattamento dell'overdose.
Come nel trattamento del sovradosaggio di qualsiasi altro farmaco, si dovrebbe tener presente che possono essere stati assunti anche altri farmaci. Se il vomito non interviene in modo spontaneo, deve essere indotto, se il paziente è cosciente. Sono altresì indicate misure di supporto generali, comprendenti un monitoraggio frequente dei segni vitali ed una attenta osservazione del paziente.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Categoria farmacoterapeutica: Antineoplastico: antiandrogeno non steroideo attivo per via orale.
ATC: L02BB01 Flutamide, un acetanilide, è un antiandrogeno non steroideo, attivo per via orale, caratterizzato da potenti effetti antiandrogeni, grazie alla sua capacità di inibire la captazione e/o il legame nucleare degli androgeni a livello delle cellule dei tessuti bersaglio. Flutamide possiede effetti antiandrogeni altamente specifici, principalmente diretti verso la prostata, che rappresenta l'organo bersaglio. I dati biomedici dimostrano che flutamide è altamente specifica nei confronti delle attività androgeno-dipendenti, con scarso effetto su altre attività ormonali. Flutamide è priva di attività estrogenica, antiestrogenica, progestativa ed antiprogestativa.
STUDI CLINICI: Efficacia – Monoterapia: In studi clinici comparativi sia in aperto che in doppio cieco, i pazienti con cancro alla prostata in fase avanzata dimostrato istologicamente sono stati sottoposti a terapia con flutamide.
Questa popolazione comprendeva pazienti non trattati, pazienti che non avevano risposto a trattamento o che erano divenuti refrattari al trattamento convenzionale (orchiectomia e/o somministrazione di estrogeni).
In questi studi, i pazienti trattati con flutamide hanno dimostrato una risposta clinica favorevole. Pazienti con cancro alla prostata dimostrato istologicamente, refrattari al trattamento convenzionale (orchiectomia e/o somministrazione di estrogeni) sono stati ammessi in uno studio multicentrico in doppio cieco della durata di quattro settimane.
Questi pazienti, sia sottoposti a intervento chirurgico che non, sono stati randomizzati a somministrazione orale di 750 mg (250 mg TID) di flutamide, 15 mg di dietilstilbestrolo (DES) (5 mg TID) o placebo.
Sebbene non sussistessero differenze significative tra i pazienti responsivi, flutamide è stata lievemente più efficace di DES nel corso delle quattro settimane di somministrazione. Uno studio multicentrico in aperto è stato condotto in pazienti precedentemente trattati e in pazienti non trattati che presentavano cancro alla prostata in fase avanzata dimostrato istologicamente.
La popolazione dello studio comprendeva soggetti trattati chirurgicamente e non.
Il dosaggio giornaliero di flutamide per ciascun paziente era di 750 mg (250 mg TID).
Il trattamento è stato continuato fino all´evidenza di una risposta clinica favorevole.
Il tempo medio di risposta al trattamento è stato di circa 15 settimane.
Si è avuta una remissione parziale o un miglioramento delle condizioni nei pazienti precedentemente non trattati e nei pazienti refrattari ad una precedente terapia.
La terapia con flutamide ha dimostrato un basso potenziale di effetti a carico del sistema cardiovascolare.
Sulla base dei risultati di questo studio, la flutamide è stata considerata efficace e sicura nel trattamento del cancro alla prostata in questa popolazione di pazienti. In uno studio multicentrico in doppio cieco della durata di 12 settimane, i pazienti affetti da cancro alla prostata di stadio D precedentemente non trattati sono stati randomizzati ad uno di tre gruppi di trattamento.
Due gruppi hanno ricevuto o 1500 mg/die o 750 mg/die di flutamide, mentre il terzo gruppo di pazienti ha ricevuto 1 mg di DES al giorno.
Al termine della terapia, il numero di pazienti che avevano raggiunto una remissione parziale o un miglioramento delle loro condizioni è stato simile in tutti i gruppi di trattamento.
Inoltre, il tempo intercorso alla comparsa di una risposta è stato simile nei tre gruppi.
Un sollievo dal dolore è stato riportato dal 77% dei pazienti trattati con 750 mg/die di flutamide e dal 63% di quelli trattati con DES.
Le analisi sulla sopravvivenza dei tre gruppi di trattamento non hanno dimostrato alcuna differenza statisticamente significativa.
Ginecomastia e sensibilità alle mammelle sono comparse nel 35% dei pazienti trattati con flutamide e nel 43% dei pazienti trattati con DES.
Complicazioni tromboemboliche/cardiovascolari sono comparse più frequentemente nel gruppo di pazienti trattati con DES che in quello dei pazienti trattati con flutamide.
Nessuna complicazione è comparsa nei pazienti che ricevevano 750 mg di flutamide al giorno. Efficacia – Terapia in associazione: Anche se la neutralizzazione degli androgeni di origine testicolare è indicata come trattamento palliativo del cancro alla prostata in fase avanzata, è necessario considerare anche il blocco androgenico totalee la neutralizzazione degli androgeni sia di origine testicolare che adrenale.
Questo ultimo approccio può essere attuato con l´associazione di Eulexin ed un agonista di un ormone per il rilascio di un ormone luteinizzante (LHRH).
Oltre al beneficio terapeutico del blocco androgenico totale, il rischio di peggioramento della malattia, associato >all´aumento degli androgeni nel siero, che si osserva nel corso dei primi giorni della terapia con un agonista LHRH, può essere evitato con la somministrazione del>l´antiandrogeno puro, Eulexin compresse. Al fine di valutare questo razionale medico, i pazienti con adenocarcinoma prostatico di fase D2 dimostrato istologicamente sono stati sottoposti a trattamento con Eulexin associato ad un agonista LHRH.
La popolazione dello studio comprendeva pazienti non sottoposti in precedenza a manipolazione ormonale medica o chirurgica.
La terapia con Eulexin compresse è iniziata entro un giorno dalla somministrazione di LHRH (nella maggior parte dei pazienti) o dall´orchiectomia (in un ridotto numero di pazienti) alla dose di 125 mg o 250 mg TID. La risposta completa o parziale è stata raggiunta nel 54% dei pazienti; il 44% dei pazienti ha ottenuto una stabilizzazione della malattia che è invece progredita nel 2% dei pazienti.
I livelli della fosfatasi prostatica acida nel siero (PAP) sono tornati normali nella maggior parte dei pazienti che avevano elevati livelli al basale.
Nella maggior parte dei pazienti con livelli basali normali, i livelli di PAP sono rimasti normali fino all´ultima valutazione. Le risposte obiettive sono state correlate con un documentato miglioramento della qualità di vita, come indicato dal miglioramento del punteggio relativo al dolore e dal migliorato o costante stato di performance.
Non si è osservato alcun ampliamento della malattia, frequentemente associato invece alla terapia con LHRH.
Non si è avuto alcun effetto collaterale rischioso per la vita e la terapia è stata ben tollerata.
Nel corso dei due anni di studio non si è avuto alcun caso di morte da cancro alla prostata.
Sulla base del presente studio, Eulexin compresse associato ad un agonista LHRH viene considerato efficace e sicuro nel trattamento del cancro alla prostata. In un ampio studio clinico controllato multicentrico avente lo scopo di valutare la terapia in associazione, i pazienti con carcinoma prostatico in fase avanzata precedentemente non trattato hanno ricevuto leuprolide + flutamide (n="3"03) o leuprolide + placebo (n="3"00). Tre anni e mezzo dopo l´inizio dello studio è stata raggiunta una sopravvivenza mediana.
Il tempo mediano di sopravvivenza è di 35,6 mesi per i pazienti trattati con leuprolide e flutamide rispetto ai 28,3 mesi per i pazienti trattati con leuprolide da sola.
Questa differenza di sette mesi rappresenta un miglioramento del 25% della sopravvivenza globale attribuito alla terapia con flutamide. L´analisi della sopravvivenza libera da progressione della malattia ha dimostrato un miglioramento di 2,6 mesi nei pazienti sottoposti a trattamento con leuprolide + flutamide, ossia un incremento del 19% rispetto a leuprolide e placebo. Carcinoma alla prostata localmente avanzato: Uno studio prospettico multicentrico di fase III ha valutato l´efficacia e la sicurezza della terapia con flutamide e goserelin acetato somministrati prima e durante radioterapia in pazienti con cancro prostatico di stadio clinico B2 o C localmente avanzato e di grandi dimensioni.
I pazienti assegnati in modo randomizzato al gruppo di trattamento hanno ricevuto flutamide alla dose di 750 mg/die (250 mg TID) già otto settimane prima dell´inizio della radioterapia, continuando il trattamento per 16 settimane o fino all´ultimo giorno della radioterapia, indipendentemente dal primo giorno di terapia.
Il trattamento con flutamide è continuato anche nel periodo di sospensione della radioterapia.
Questi pazienti hanno ricevuto inoltre una iniezione di un depot da 3,6 mg di goserelin acetato, somministrata per via sottocutanea nella parete addominale anteriore ogni quattro settimane per 16 settimane (in totale 4 iniezioni), iniziando otto settimane prima della radioterapia.
I pazienti nel gruppo di controllo sono stati sottoposti solamente a radioterapia. I risultati hanno dimostrato che l´e radicazione mediante irradiazione del grosso carcinoma prostatico di stadio clinico B2 o C è migliorata grazie alla precedente citoriduzione ottenuta mediante terapia ormonale.
L´associazione flutamide + goserelin acetato somministrati prima e durante la radioterapia ha prolungato la sopravvivenza libera da malattia ed il controllo loco- regionale senza un aumento clinicamente significativo della tossicità.
Circa il 75% dei pazienti di entrambi i gruppi sono sopravvissuti quattro anni dopo la prima randomizzazione; un insuccesso locale è occorso nel 33% dei pazienti del gruppo di controllo, ma solo nel 16% dei pazienti trattati (p < 0,001).
Dopo quattro anni, il 36% dei pazienti nel braccio controllo ed il 27% dei pazienti trattati con flutamide hanno sviluppato metastasi a distanza. La morbilità della radioterapia non è aumentata a seguito della associazione di flutamide e goserelin acetato.
Vampate di calore e diarrea sono stati gli eventi avversi riportati più comunemente tra i pazienti trattati (rispettivamente nel 46% e nel 40% di essi).
La diarrea è stata riportata anche nel 40% dei pazienti del gruppo di controllo come un effetto tardivo della radioterapia.
La ginecomastia è stata riportata nel 3% dei pazienti trattati mentre elevati livelli di SGOT sono stati osservati nell´1% di essi.
Un numero più elevato di pazienti trattati rispetto ai controlli presentavano livelli anomali di SGOT e/o SGPT nel corso del periodo di follow-up, ma anche valori anomali al basale.
Nel corso del follow-up, i livelli della fosfatasi acida sono stati superiori nei pazienti del gruppo di controllo rispetto a quelli sottoposti a trattamento. Sicurezza e tollerabilità – Volontari normali: In un test sulla tolleranza di una dose singola crescente somministrata a giovani volontari maschi adulti, assegnati in modo randomizzato al rispettivo gruppo di trattamento, la flutamide si è dimostrata sicura e ben tollerata. Ciascun gruppo di pazienti è stato trattato in doppio cieco con una singola dose orale di flutamide compresa tra 10 e 600 mg o con placebo.
Una serie completa di esami di laboratorio non ha rivelato alcuna evidenza di effetti tossici dovuti alla somministrazione del farmaco. In uno studio in doppio cieco sulla tolleranza subacuta, giovani volontari maschi adulti sono stati sottoposti a trattamento orale con placebo o con 75, 150 oppure 250 mg di flutamide TID per tre settimane.
La flutamide è stata ben tollerata e non ha provocato alcun effetto tossico, come dimostrato dagli esami di laboratorio; i livelli ormonali, la conta e la morfologia degli spermatozoi non hanno subito alcun effetto avverso. Tuttavia, nel corso di uno studio della durata di sei settimane nel quale volontari normali sono stati sottoposti a monoterapia a base di flutamide, sono stati osservati ginecomastia e ridotta conta degli spermatozoi.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

La conversione molto rapida e quasi completa della flutamide in metaboliti suggerisce che l´attività biologica di questa sostanza è dovuta ad un metabolita attivo.
Idrossiflutamide è il principale metabolita nell´uomo e negli animali di laboratorio ed ha dimostrato possedere una potente attività antiandrogenica. STUDI CLINICI: Farmacocinetica: Le analisi eseguite sul plasma, le urine e le feci di tre volontari maschi dopo la somministrazione orale di una dose singola di 200 mg di flutamide marcata con tritio hanno rivelato che il farmaco viene rapidamente e completamente assorbito e secreto principalmente con le urine; circa il 4,2% della dose viene secreta nelle feci entro 72 ore.
La composizione della radioattività del plasma ha dimostrato che la flutamide viene metabolizzata rapidamente ed in modo esteso, raggiungendo il 2,5% della radioattività plasmatica un´ora dopo la somministrazione.
Nel plasma sono stati identificati almeno sei metaboliti.
Il maggior metabolita plasmatico, un derivato alfa- idrossilato biologicamente attivo, è responsabile del 23% del tritio plasmatico un´ora dopo la somministrazione del farmaco.
Il maggior metabolita urinario è il 2.amino-5.nitro-4.(trifluoro- metil)fenolo. Giovani adulti maschi volontari hanno partecipato ad uno studio in doppio cieco inteso a valutare gli effetti farmacodinamici della flutamide orale in confronto a placebo mediante monitoraggio di specifici parametri: esami chimici routinari del sangue e delle urine, livelli dell´ormone nel plasma, fattori di coagulazione e conta, morfologia e motilità degli spermatozoi.
Questi parametri sono stati misurati prima della somministrazione del farmaco, diverse volte nel corso dello studio e fino a sei settimane dopo la terapia.
Ciascun gruppo di trattamento riceveva placebo oppure 125 mg o 500 mg di flutamide tre volte al giorno (TIP) per sei settimane.
Sono stati osservati aumenti dose-dipendenti del testosterone plasmatico e dei livelli di estradiolo.
Nel gruppo che riceveva il dosaggio superiore si sono avute riduzioni nella conta degli spermatozoi.
In questo gruppo di somministrazione sono stati osservati sensibilità indotta delle mammelle, ginecomastia e, in alcuni pazienti, formazione di colostro. In uno studio randomizzato in doppio cieco per la valutazione degli effetti della flutamide sul sistema endocrino, giovani maschi volontari sani hanno ricevuto 750 mg al giorno di flutamide (F) oppure 100 mg al giorno di ciproterone acetato (CPA) per 14 giorni.
Ai giorni 1 e 14, i pazienti hanno inoltre ricevuto una iniezione endovenosa di 25 mg di ormone per il rilascio della gonadotropina e 10 mg di metoclopramide.
Dopo trattamento con CPA, i livelli di testosterone ed estradiolo, nonché il livello di conversione del testosterone in diidrotestosterone si sono ridotti marcatamente.
Verso la fine del trattamento con CPA, sia il testosterone che l´estradiolo erano decisamente soppressi.
Sebbene i livelli basali di prolattina non fossero alterati, le concentrazioni di prolattina dopo somministrazione di metoclopramide si sono ridotti considerevolmente con la terapia a base di CPA.
Nell´insieme, questo studio ha dimostrato un aumento delle concentrazioni di testosterone ed estradiolo in presenza di maggiori livelli di ormone luteinizzante dopo 14 giorni di trattamento a base di F, mentre i livelli di ormone per la stimolazione dei follicoli ed i livelli di prolattina sono rimasti invariati.
Le alterazioni osservate possono essere spiegate dall´azione antiandrogenica del composto non steroideo, flutamide. Dopo somministrazione a volontari adulti normali di una unica dose orale di 250 mg, sono stati osservati bassi livelli plasmatici per vari quantitativi di flutamide.
Il metabolita alfa-idrossilato biologicamente attivo raggiunge i livelli plasmatici massimi in circa due ore, indicandone la rapida formazione da flutamide.
L´emivita plasmatica di questo metabolita è di circa sei ore. A seguito di somministrazione orale multipla di 250 mg TID a volontari anziani normali, la flutamide ed il suo metabolita attivo hanno raggiunto livelli plasmatici costanti (sulla base di simulazioni farmacocinetiche) dopo la quarta dose di flutamide.
L´emivita del metabolita attivo nei volontari anziani dopo somministrazione di una dose singola di flutamide è di circa 8 ore e in condizioni costanti è di 9,6 ore. In vivo e a concentrazioni plasmatiche costanti di 24.78 ng/ml, la flutamide si lega per il 94.96% alle proteine plasmatiche.
In vivo e a concentrazioni plasmatiche costanti di 1556.2284 ng/mLl, il metabolita attivo della flutamide si lega per il 92.94% alle proteine plasmatiche.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

Flutamide, somministrata per via orale a ratti maschi immaturi sani a dosi comprese tra 1 e 25 mg/kg ha ridotto in modo significativo il peso della prostata e della vescicola seminale.
Non sono state alterate altre strutture endocrine.
Nei ratti maschi immaturi castrati, la somministrazione di flutamide per via orale ha ridotto l´ipertrofia delle strutture sessuali accessorie stimolate da testosterone, diidrotestosterone, deidroepiandrosterone o androstenedione.
Nei ratti femmina sani, flutamide somministrata a dosi di 50 mg/kg non ha avuto alcun effetto sul peso degli organi. In studi condotti su cani con ipertrofia prostatica benigna, la somministrazione giornaliera per via orale di flutamide (da 5 a 50 mg/kg) per sei settimane ha ridotto la dimensione della ghiandola prostatica ed ha invertito i cambiamenti istologici ed istochimici associati.
La somministrazione giornaliera per via orale di flutamide (5 mg/kg) per un anno in altri cani con ipertrofia prostatica benigna ha ridotto la dimensione della ghiandola prostatica e ha mantenuto tale riduzione.
All´interruzione del trattamento con flutamide è seguita una recidiva dell´ipertrofia. L´iniezione intramuscolare di 5 mg/kg di flutamide tre volte alla settimana per quattro settimane eseguita a tre babbuini ha ridotto del 66% il peso medio della prostata rispetto al peso medio di controllo. Flutamide ha mostrato un´attività antiandrogenica in diversi altri modelli animali.
Ha inibito la risposta uterotrofica nei ratti ovariectomizzati cui era stato somministrato testosterone o altri androgeni.
In studi sullo sviluppo perinatale, flutamide ha ridotto la distanza anogenitale nei feti di ratti maschi ma non nei feti femmina.
Somministrata per via orale ai ratti o per via topica ai criceti, la flutamide ha ridotto la dimensione e l´attività delle ghiandole sebacee. Studi sul meccanismo dell´azione antiandrogenica di flutamide sulla ghiandola prostatica ventrale del ratto indicano che essa inibisce l´uptake degli androgeni oppure blocca il legame nucleare degli androgeni nei tessuti-bersaglio.
Mentre la flutamide esplica un´azione antiandrogenica sulle strutture sessuali accessorie, a dosi farmacologicamente attive essa non riduce l´attività sessuale o la spermatogenesi nei ratti maschi. Flutamide somministrata per via orale a ratti, gatti, cani e scimmie rhesus a dosi comprese tra 25 e 100 mg/kg è stata assorbita rapidamente in tutte le specie.
I livelli plasmatici della flutamide e/o dei suoi metaboliti sono stati generalmente massimi tra 4 e 6 ore dopo la somministrazione del farmaco.
Continuando la somministrazione giornaliera del farmaco in ratti e cani, i campioni di plasma raccolti prima della somministrazione giornaliera non hanno dimostrato alcun accumulo di flutamide nei ratti; dosi di flutamide superiori a 35 mg/kg hanno invece dimostrato un apparente accumulo nel plasma dei cani.
La secrezione del farmaco, analizzata nei ratti, avviene principalmente per via renale ed è stata essenzialmente completa entro tre giorni dalla somministrazione di una dose orale. La flutamide è stata rapidamente metabolizzata per idrossilazione della catena laterale in idrossiflutamide, il principale prodotto metabolico in tutte le specie.
Nelle diverse specie di laboratorio studiate sono stati osservati da due a sei metaboliti minori. La distribuzione di flutamide nei tessuti è stata esaminata nei ratti maschi dopo somministrazione per via orale di 5 mg/kg di 14C-flutamide.
Mentre la concentrazione di flutamide era generalmente bassa in tutti i tessuti esaminati, il metabolita idrossiflutamide era presente in concentrazioni fino a 70 volte la concentrazione di flutamide entro sei ore dalla somministrazione. Idrossiflutamide era relativamente concentrata nella prostata ventrale e nelle vescicole seminali del ratto, precedentemente dimostrati essere gli organi-bersaglio dell´attività farmacologica. Gli effetti di dosi singole di flutamide sono stati osservati nei topi, nei ratti, nei cani e nelle cavie dopo somministrazione orale o intraperitoneale e nei cani dopo somministrazione orale.
I valori di DL50dopo somministrazione orale variavano da 218 mg/kg nelle cavie maschio a 3258 mg/kg nei ratti maschi, in confronto ad una dose antiandrogenica efficace di 5 mg/kg nei ratti. Singole dosi di 1000 mg/kg somministrate per via orale non sono state letali per cani o gatti.
Dopo somministrazione intraperitoneale, i valori di DL50variavano da 121 mg/kg nelle cavie a ³500 mg/kg nei gatti. Studi con dosi ripetute sono stati condotti sui ratti per 13 e 52 settimane, sui cani per 15, 28 e 78 settimane e sulle scimmie per 6 settimane.
Le dosi giornaliere sono state somministrate per via orale e hanno raggiunto 180 mg/kg nei ratti, 100 mg/kg nei cani e 90 mg/kg nelle scimmie.
In generale, si è avuta una perdita di peso con anoressia in tutte le specie nonch√© vomito nei cani e nelle scimmie.
Altre osservazioni cliniche non sono state generalmente degne di nota.
Gli esami oftalmoscopici in tutte le specie non hanno rivelato alcuna anomalia oculare correlata al farmaco.
I risultati delle analisi cliniche di laboratorio (ematologia, ematochimica, analisi delle urine) non sono stati generalmente degni di nota e non è stato evidenziato alcun consistente quadro di alterazioni. Negli studi condotti utilizzando i consueti animali di laboratorio, le modifiche correlate a flutamide, non facevano che riflettere l'azione farmacologica caratteristica del farmaco. Si osservavano riduzioni della dimensione della prostata, delle vescicole seminali e dei testicoli e si è osservata anche riduzione della misura dei testicoli (in ratti e scimmie). Il peso medio del fegato aumentava nei ratti e nei cani, ma non si osservavano modifiche morfologiche distinguibili ed importanti, associate a tali modifiche ponderali. In tutte le specie erano rilevabili le modifiche istologiche caratteristiche della attività antiandrogena di flutamide ed inoltre si osservava soppressione della spermatogenesi. Solo nNei ratti si osservava un aumento del numeroinsorgenza di adenomi delle cellule interstiziali dei testicoli a seguito della somministrazione prolungata di flutamidein modo farmaco-correlato, ma non dose-correlato.
In studi sulla tossicità cronica in ratti maschi, sono stati osservati aumenti dose- dipendenti dei casi di adenoma e carcinoma della ghiandola mammaria.
Entrambi questi reperti sono correlati al meccanismo d´azione riconosciuto della flutamide sulle cellule endocrine sensibili. Nel cane e nella scimmia, per dosi giornaliere fino a 4 e 9 volte quella prevista per l'uomo e per periodi fino a 78 settimane e 42 giorni rispettivamente, non sono stati osservati effetti carcinogenetici. Complessivamente c'era una scarsa evidenza di organotossicità. I principali effetti erano quelli attesi dalle azioni antiandrogeniche di flutamide, che era relativamente ben controllata. Flutamide non dimostrava potenziale mutageno nel test di Ames, nel DNA repair test, nello studio "in vivo" dello scambio tra cromatidi o nello studio del dominante letale nel ratto. Gli effetti della flutamide sulla capacità riproduttiva e sullo sviluppo fetale e neonatale sono stati valutati nei ratti.
Gli effetti teratologici sono stati valutati nei ratti e nei conigli.
La somministrazione di 25 mg/kg di flutamide a ratti maschi e femmina prima e durante il periodo dell´accoppiamento ha ridotto la percentuale di gravidanze, ma non ha avuto alcun effetto sul ciclo estrale, sul comportamento nell´accoppiamento, sul decorso della gravidanza, sullo sviluppo fetale (tranne per una precoce femminilizzazione dei maschi) o sulla sopravvivenza post-natale.
Il trattamento con 75.150 mg/kg di flutamide ha avuto come conseguenza un numero marcatamente inferiore di gravidanze ed una ridotta percentuale di sopravvivenza post-natale. Nelle ratte gravide, la flutamide somministrata a dosi fino a 200 mg/kg dal giorno 6 al giorno 15 non ha provocato maggiori malformazioni nella prole.
Con dosi di 100 e 200 mg/kg si è avuto un ritardo nella crescita fetale e l´attività antiandrogenica del farmaco è stata evidenziata da riduzioni nella distanza anogenitale.
Le percentuali di sopravvivenza sono state ridotte. Nei conigli, dosi di flutamide fino a 15 mg/kg somministrate dal giorno 6 al giorno 18 di gestazione non hanno avuto alcun effetto sul decorso della gravidanza o sullo sviluppo della prole. Quando la flutamide (a dosi fino a 100 mg/kg) è stata somministrata a ratte gravide dal giorno 14 di gestazione al giorno 21 dopo il parto, non è stato osservato alcun effetto sul decorso della gravidanza, n√© sulla dimensione o la sopravvivenza della figliata.
Al giorno 21 post-partum, i cuccioli trattati con flutamide avevano un peso lievemente inferiore; tuttavia, tale osservazione è stata statisticamente significativa solamente a dosi di 100 mg/kg.
Tutti i cuccioli erano morfologicamente normali, tranne per la riduzione della distanza anogenitale. In conclusione, flutamide è stata relativamente ben tollerata nelle specie animali testate, essendola maggioranza deglieffetti quelli relativialle proprietà antiandrogene del farmaco.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Lattosio, sodio laurilsolfato, amido di mais, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, gel di silice.

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

A tutt'oggi non è nota alcuna incompatibilità con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

5 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Proteggere dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Blister contenente 30 compresse

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

ND

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

SCHERING-PLOUGH S.p.A. Via G.
Ripamonti 89 20141 - MILANO

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

Blister da 30 compresse AIC: 026026017

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - Inizio Pagina.

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

07/05/1996

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - Inizio Pagina.

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.

01/05/2004