Fluvastatina Eurogenerici
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit´┐Ż di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIET´┐Ż FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet´┐Ż farmacodinamiche
05.2 Propriet´┐Ż farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit´┐Ż
06.3 Periodo di validit´┐Ż
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

FLUVASTATINA EUROGENERICI 20 mg capsule rigide
FLUVASTATINA EUROGENERICI 40 mg capsule rigide

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

20 mg: Ogni capsula rigida contiene 20 mg di fluvastatina equivalente a 21,06 mg di fluvastatina sodica
40 mg: Ogni capsula rigida contiene 40 mg di fluvastatina equivalente a 42,12 mg di fluvastatina sodica

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Capsule rigide.

FLUVASTATINA EUROGENERICI 20 mg capsule rigide: Capsule di dimensioni #3 con testa blu e corpo bianco e rivestimento duro privo di stampe
FLUVASTATINA EUROGENERICI 40 mg capsule rigide: Capsule di dimensioni #1 con testa verde e corpo bianco e rivestimento duro privo di stampe

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

La fluvastatina ´┐Ż indicata, in aggiunta alla dieta, per la riduzione di alti livelli di colesterolo totale (C-totale) e di colesterolo delle lipoproteine a bassa densit´┐Ż (LDL-C) in adulti affetti da ipercolesterolemia primaria (variante eterozigote) e dislipidemia mista (tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche (ad es. esercizio fisico, riduzione di peso) ´┐Ż inadeguata.

La fluvastatina ´┐Ż inoltre indicata nei pazienti affetti da cardiopatie coronariche per la prevenzione secondaria degli eventi avversi cardiaci maggiori (morte cardiaca, infarto del miocardio non fatale e rivascolarizzazione coronarica), in seguito a intervento coronarico trans-catetere.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

Prima di iniziare la somministrazione di fluvastatina il paziente deve essere sottoposto a un regime dietetico standard per l'abbassamento del colesterolo. La terapia dietetica deve essere continuata durante il trattamento.

La dose iniziale raccomandata equivale a 20 mg o 40 mg una volta al giorno. Una dose di 20 mg assunta una volta al giorno pu´┐Ż essere adeguato per i casi pi´┐Ż lievi. La maggior parte dei pazienti necessiter´┐Ż di una dose compresa tra i 20 e i 40 mg da assumere una volta al giorno, tuttavia la dose pu´┐Ż essere aumentata fino a 80 mg al giorno (1 capsula di fluvastatina da 40 mg due volte al giorno) in accordo con i livelli di colesterolo LDL di base (C-LDL) e con l'obiettivo terapeutico raccomandato da raggiungere. La massima dose giornaliera raccomandata ´┐Ż pari a 80 mg.

Per i pazienti affetti da cardiopatie coronariche in seguito a intervento coronarico trans-catetere, la dose appropriata ´┐Ż di 80 mg al giorno.

Le capsule devono essere prese alla sera o al momento di coricarsi indipendentemente dal cibo. Le capsule devono essere ingerite intere con un bicchiere d'acqua.

L'effetto massimo di abbassamento dei lipidi con una determinata dose del farmaco si raggiunge entro 4 settimane. I dosaggi devono essere adattati in base alla risposta del paziente e le variazioni di dose devono essere effettuate ad intervalli di 4 settimane o maggiori. L'effetto terapeutico di fluvastatina si conserva con la somministrazione prolungata.

La fluvastatina ´┐Ż efficace nella monoterapia.
Sono disponibili dati che supportano l'efficacia e la sicurezza della fluvastatina somministrata in associazione con acido nicotinico, colestiramina o fibrati (vedere paragrafo 4.5). Qualora la fluvastatina venga impiegata in associazione con la colestiramina o altre resine deve essere somministrata almeno 4 ore dopo la resina stessa al fine di evitare significative interazioni dovute alla reazione tra il farmaco e la resina.

Bambini ed adolescenti
Non vi ´┐Ż esperienza nell'utilizzo della fluvastatina in soggetti di et´┐Ż inferiore ai 18 anni.
Il medicinale non deve essere utilizzato in tale gruppo di pazienti.

Pazienti anziani
Non esistono evidenze di tolleranza ridotta o della necessit´┐Ż di alterazione della dose nei pazienti anziani, di conseguenza non sar´┐Ż necessaria alcuna variazione della dose relativamente a tali pazienti.

Funzione renale compromessa
La fluvastatina ´┐Ż metabolizzata dal fegato, con meno del 6% della dose somministrata escreta attraverso l'urina. Le propriet´┐Ż farmacocinetiche della fluvastatina restano invariate nei pazienti affetti da insufficienza renale da lieve a grave. Nessuna variazione della dose sar´┐Ż pertanto necessaria relativamente a tali pazienti.

Funzione epatica compromessa
La fluvastatina ´┐Ż controindicata nei pazienti affetti da patologie epatiche attive o da aumenti persistenti e inspiegabili delle transaminasi sieriche (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

La fluvastatina ´┐Ż controindicata:

- In pazienti con nota ipersensibilit´┐Ż verso la fluvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
- Nei pazienti affetti da patologie epatiche attive o da aumenti persistenti e inspiegabili delle transaminasi sieriche (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).
- Durante la gravidanza e l´┐Żallattamento (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

Funzione epatica
Come per gli altri farmaci ipolipemizzanti, ´┐Ż raccomandata l'esecuzione di esami della funzione epatica prima dell'inizio della terapia, a 12 settimane dal'inizio del trattamento o dall'aumento della dose e a scadenza periodica in seguito in tutti i pazienti. I pazienti che presentano un aumento dei livelli in risposta al farmaco devono essere monitorati con particolare attenzione attraverso l'immediata reiterazione delle misurazioni seguita da una maggiore frequenza delle misurazioni stesse. La terapia deve essere sospesa se gli aumenti di aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) eccedono di tre volte il limite massimo di normalit´┐Ż e perdurano. In casi molto rari ´┐Ż stata osservata epatite con possibile correlazione alla dose che ´┐Ż regredita alla sospensione del trattamento.

Particolare cautela deve essere prestata nella somministrazione della fluvastatina a pazienti con storia di patologie epatiche o di elevato consumo di alcool.

Muscolatura scheletrica
Con l'utilizzo della fluvastatina sono stati riportati rari casi di miopatia mentre estremamente rari sono stati i casi riportati di miosite e rabdomiolisi. Nei pazienti affetti da inspiegabili e diffuse mialgie, fragilit´┐Ż o debolezza muscolare e/o significativo aumento dei valori di creatina chinasi (CK), deve essere presa in considerazione la possibilit´┐Ż di miopatia, miosite o rabdomiolisi. Sar´┐Ż perci´┐Ż necessario raccomandare ai pazienti di riferire immediatamente sintomi inspiegabili di sofferenza, fragilit´┐Ż o debolezza muscolare, specie se accompagnati da malessere o da febbre.

Misurazione della creatinchinasi:
Non esiste attualmente alcuna evidenza a sostegno di un monitoraggio periodico della concentrazione della creatina chinasi plasmatica totale o del livello di altri enzimi muscolari nei pazienti asintomatici in trattamento con statine. Se la creatinchinasi (CK) deve essere misurata, non deve essere fatto dopo uno strenuo esercizio fisico o in presenza di altre cause alternative plausibili di aumento di CK, poich´┐Ż ci´┐Ż renderebbe difficile l'interpretazione dei valori.

Prima del trattamento:

Come per tutte le altre statine, i medici devono prescrivere la fluvastatina con cautela nei pazienti chepresentano fattori di predisposizione alla rabdomiolisi e alle complicazioni da essa derivate. Il livello dicreatina chinasi deve essere misurato prima dell´┐Żinizio della terapia con fluvastatina nelle seguenti situazioni:

- Compromissione renale
- Ipotiroidismo
- Storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie
- Anamnesi di tossicit´┐Ż muscolare con statine o fibrati
- Abuso di alcool

In et´┐Ż avanzata (et´┐Ż superiore ai 70 anni), la necessit´┐Ż di tale misurazione deve essere considerata in accordo con la presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi.

In tali situazioni, ´┐Ż opportuno valutare il rischio del trattamento in relazione ai possibili benefici, e si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte i limiti superiori della norma (ULN)), questi devono essere misurati nuovamente da 5 a 7 giorni dopo per confermare i risultati. Se i livelli basali di CK sono ancora significativamente elevati (> 5 volte i limiti superiori della norma (ULN)), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento:

Nel caso si verifichino sintomi muscolari come dolore, debolezza o crampi in pazienti che stanno assumendo fluvastatina, deve essere necessario misurare i loro livelli di CK. La terapia deve essere interrotta qualora tali livelli risultino essere significativamente elevati (> 5 x ULN) Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani -anche se i livelli di CK sono �‰� 5 x ULN bisogna considerare l'interruzione del trattamento.
Qualora i sintomi dovessero avviarsi a risoluzione e i livelli di CK ritornare alla normalit´┐Ż, pu´┐Ż allora essere presa in considerazione la reintroduzione della fluvastatina o di un'altra statina alla dose minima e sotto stretto monitoraggio.

�ˆ stato riportato un aumento del rischio di miopatia nei pazienti che assumono farmaci immunosoppressivi (inclusa la ciclosporina), fibrati, acido nicotinico o eritromicina simultaneamente ad altri inibitori della HMG-CoA reduttasi.

In ogni caso, nei test clinici sui pazienti sottoposti a trattamento con fluvastatina in associazione con acido nicotinico, fibrati o ciclosporina non sono stati osservati casi di miopatia. Casi isolati di miopatia sono stati riportati successivamente alla commercializzazione del prodotto conseguentemente alla somministrazione simultanea di fluvastatina e ciclosporina nonch´┐Ż di fluvastatina e colchicina. I benefici dell'uso combinato di fluvastatina con fibrati, niacina o colchicina devono essere attentamente valutati di contro al potenziale rischio rappresentato da tali combinazioni e la fluvastatina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti sottoposti ad assunzione simultanea di tali farmaci (vedere paragrafo 4.5).

Iperlipoproteinemia

Non sono disponibili dati relativi all'utilizzo di fluvastatina in pazienti affetti da iperlipoproteinemia con un elevato aumento dei trigliceridi.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Non sono disponibili dati relativi all'utilizzo di fluvastatina in pazienti affetti da una condizione rara conosciuta sotto il nome di ipercolesterolemia familiare omozigote. �ˆ possibile prevedere un effetto limitato a causa della carenza di recettori LDL tipica di tali pazienti. Non ´┐Ż pertanto raccomandato l'utilizzo di fluvastatina in questo gruppo di pazienti.

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Interazioni alimentari

Non sono state rilevate differenze apparenti negli effetti di abbassamento dei lipidi operati dalla fluvastatina quando somministrata durante il pasto serale oppure 4 ore dopo lo stesso. In base alla mancanza di interazione tra fluvastatina ed altri substrati del CYP3A4, non ci si attende che la fluvastatina interagisca con il succo di pompelmo.

Interazioni farmacologiche

Derivati dell'acido fibrico (fibrati) e niacina (acido nicotinico)

La somministrazione concomitante di fluvastatina con bezafibrato, gemfibrozil, ciprofibrato o niacina (acido nicotinico) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla biodisponibilit´┐Ż della fluvastatina o degli altri agenti ipolipemizzanti. �ˆ stato osservato un aumento del rischio di miopatia e/o di rabdomiolisi nei pazienti che assumono altri inibitori della HMG-CoA reduttasi congiuntamente a una qualunque di queste molecole, con tutta probabilit´┐Ż poich´┐Ż esse possono causare miopatia se somministrate da sole. Di conseguenza i benefici e i rischi del trattamento concomitante devono essere attentamente valutati e queste combinazioni devono essere utilizzate solo con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Colchicina

Miotossicit´┐Ż, inclusi sofferenza e debolezza muscolare e rabdomiolisi sono stati riportati in casi isolati con la somministrazione simultanea di colchicina. I benefici e i rischi del trattamento concomitante devono essere attentamente valutati e queste combinazioni devono essere utilizzate solo con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Ciclosporina

Gli studi condotti sui pazienti sottoposti a trapianto renale indicano che la biodisponibilit´┐Ż della fluvastatina (fino a 40 mg/giorno) non aumenta in misura clinicamente rilevante nei pazienti che assumono dosi stabili di ciclosporina. I risultati di un altro studio in cui sono stati somministrati 80 mg di fluvastatina a pazienti sottoposti a trapianto renale e trattati con dosi stabili di ciclosporina hanno mostrato che l'esposizione alla fluvastatina (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) erano aumentate di 2 volte rispetto ai dati storici relativi ai soggetti sani. Sebbene tali aumenti dei livelli di fluvastatina non possiedano rilevanza clinica, questa combinazione deve essere utilizzata con cautela. L'inizio e il proseguimento della terapia con fluvastatina devono essere attuati alla dose minima possibile se simultanei alla somministrazione di ciclosporina. La fluvastatina (40 mg e 80 mg) non influisce sulla biodisponibilit´┐Ż della ciclosporina in caso di somministrazione simultanea.

Warfarin ed altri derivati cumarinici

In volontari sani, l'utilizzo di fluvastatina e warfarin (dose singola) non ha influito negativamente sui livelli plasmatici di warfarin e sul tempo di protrombina rispetto a warfarin somministrato da solo. Tuttavia, casi isolati di episodi di sanguinamento e/o aumento del tempo di protrombina sono stati comunque riportati molto raramente in pazienti sottoposti a trattamento con fluvastatina che assumevano simultaneamente warfarin o altri derivati cumarinici. Si raccomanda il monitoraggio del tempo di protrombina all'inizio o alla conclusione della terapia con fluvastatina o in corrispondenza della modifica del dosaggio nei pazienti che assumono warfarin o altri derivati cumarinici.

Rifampicina (rifampina)

La somministrazione di fluvastatina a volontari sani sottoposti a precedente terapia a base di rifampicina (rifampina) ha dato come risultato la riduzione della biodisponibilit´┐Ż della fluvastatina di circa il 50%.
Sebbene al momento non vi sia alcuna evidenza clinica dell'alterazione dell'efficacia ipolipemizzante della fluvastatina nei pazienti sottoposti a terapia a lungo termine a base di rifampicina (ad esempio, trattamento della tubercolosi), ´┐Ż giustificato un adeguato adattamento della dose della fluvastatina al fine di garantire un soddisfacente abbassamento dei livelli lipidici.

Agenti antidiabetici orali

Per i pazienti che assumono sulfaniluree orali (glibenclamide [gliburide], tolbutamide) per il trattamento del diabete mellito (tipo 2) non insulino-dipendente (NIDDM), l'aggiunta di fluvastatina non conduce ad alterazioni significative del controllo glicemico.

Nei pazienti affetti da NIDDM trattati con glibenclamide (n=32), la somministrazione di fluvastatina (40 mg due volte al giorno per 14 giorni) ha fatto aumentare Cmax, AUC e t1/2 medi della glibenclamide approssimativamente del 50%, 69% e 121% rispettivamente. La glibenclamide (da 5 a 20 mg al giorno) ha fatto aumentare Cmax e AUC medi della fluvastatina del 44% e 51% rispettivamente. In questo studio non si sono osservate variazioni nei livelli di glucosio, insulina e C-peptide. In ogni caso, i pazienti che assumono contemporaneamente glibenclamide (gliburide) e fluvastatina devono essere sottoposti a continuo e adeguato monitoraggio qualora la loro dose di fluvastatina venga aumentata a 80 mg al giorno.

Sequestranti degli acidi biliari

La fluvastatina deve essere somministrata almeno 4 ore dopo la resina (ad esempio colestiramina) per evitare significative interazioni dovute al legame tra il farmaco e la resina stessa.

Fluconazolo

La somministrazione di fluvastatina a volontari sani sottoposti a precedente terapia a base di fluconazolo (inibitore del CYP 2C9) ha determinato un incremento dell'esposizione e del picco di concentrazione della fluvastatina pari a circa l'84% e il 44%. Sebbene non fosse presente alcuna prova clinica a sostegno dell'alterazione del profilo di sicurezza della fluvastatina nei pazienti sottoposti a precedente terapia a base di fluconazolo per 4 giorni, la somministrazione concomitante di fluvastatina con il fluconazolo deve essere attuata con cautela.

Itraconazolo e eritromicina

La somministrazione concomitante di fluvastatina con i potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4 itraconazolo e eritromicina ha conseguenze minime sulla biodisponibilit´┐Ż della fluvastatina. Dato il coinvolgimento minimo di questo enzima nel metabolismo della fluvastatina, ´┐Ż possibile prevedere che gli altri inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, ciclosporina) non influiscano sulla biodisponibilit´┐Ż della fluvastatina.

Antagonisti del recettore H2 dell'istamina e inibitori della pompa protonica

La somministrazione concomitante di fluvastatina con cimetidina, ranitidina o omeprazolo determina un aumento della biodisponibilit´┐Ż della fluvastatina, privo peraltro di rilevanza clinica.

Fenitoina

L'ampiezza complessiva delle variazioni nella farmacocinetica della fenitoina durante l'impiego concomitante di fluvastatina ´┐Ż stata relativamente bassa e clinicamente non significativa. �ˆ pertanto sufficiente che durante la somministrazione di fluvastatina si effettuino controlli regolari dei livelli plasmatici di fenitoina. L'effetto minimo della fenitoina sulla farmacocinetica della fluvastatina non richiede un aggiustamento della dose della fluvastatina in caso di somministrazione concomitante.

Agenti cardiovascolari

Non si verificano interazioni farmacocinetiche di rilevanza clinica in seguito alla somministrazione simultanea di fluvastatina con propranololo, digossina, losartan, amlodipina o ACE-inibitori. In base ai dati farmacocinetici, non ´┐Ż necessario alcun monitoraggio o adattamento della dose in caso di somministrazione simultanea di fluvastatina con questi agenti.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Gravidanza

La fluvastatina ´┐Ż controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

I dati disponibili relativamente all'uso di fluvastatina durante la gravidanza sono insufficienti. Poich´┐Ż gli inibitori della HMG-CoA reduttasi riducono la sintesi del colesterolo e forse di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, essi possono causare danni a livello fetale se somministrati a donne in stato di gravidanza. L'aterosclerosi ´┐Ż un processo cronico, e normalmente l'interruzione dell'assunzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un basso impatto sul rischio a lungo termine associato all'ipercolesterolemia primaria. Per tali ragioni, la fluvastatina non deve essere impiegata nelle donne in stato di gravidanza o che hanno il sospetto di essere incinte e nelle donne in et´┐Ż fertile che non fanno uso di adeguate precauzioni contraccettive. Il trattamento con la fluvastatina deve essere interrotto per il periodo di durata della gravidanza o fino a che non sia determinato lo stato di non gravidanza della donna (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

La fluvastatina ´┐Ż controindicata durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). La fluvastatina viene escreta nel latte umano. A causa del potenziale rischio di reazioni indesiderate, le donne sottoposte a terapia a base di fluvastatina non devono allattare al seno i propri bambini.

04.7 Effetti sulla capacit´┐Ż di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

Non sono stati condotti studi relativamente alla capacit´┐Ż di guidare veicoli e sull'utilizzo di macchinari. In base alle propriet´┐Ż farmacodinamiche della fluvastatina ´┐Ż improbabile che essa influenzi tale abilit´┐Ż. Quando si ´┐Ż alla guida di veicoli o si usano macchinari, si tenga in considerazione che, durante il trattamento, si possono verificare capogiri.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza, iniziando dalle pi´┐Ż frequenti, secondo la seguente convenzione: molto comune (�‰�1/10); comune (da �‰�1/100 a <1/10); non comune (da �‰�1/1.000 a <1/100); raro (da �‰�1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (non pu´┐Ż essere stimata in base ai dati disponibili). Nell'ambito di ogni gruppo di frequenze le reazioni avverse sono classificate in ordine di gravit´┐Ż decrescente.

Gli effetti indesiderati al farmaco pi´┐Ż frequentemente riportati sono sintomi gastrointestinali minori, insonnia e cefalea.

Patologie del sistema
emolinfopoietico
Molto raro: Trombocitopenia

Disturbi psichiatrici
Comune: Insonnia

Patologie del sistema nervoso
Comune: Cefalea, affaticamento, capogiri.
Molto raro: Parestesia, disestesia, ipoestesia e neuropatia periferica, di cui ´┐Ż anche nota l´┐Żassociazione ai disturbi iperlipidemici sottostanti.

Patologie vascolari
Molto raro: Vasculite

Patologie gastrointestinali:
Comune: Dispepsia, dolore addominale, nausea, stipsi, flatulenza, diarrea.
Molto raro: Pancreatite.

Patologie epatobiliari
Molto raro Epatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Raro: Reazioni di ipersensibilit´┐Ż come eruzioni cutanee, orticaria.
Molto raro: Altre reazioni cutanee (ad es. eczema, dermatite, esantemabolloso), edema facciale, angioedema.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Comune: Artralgia
Raro Mialgia, dolorabilit´┐Ż muscolare, debolezza muscolare, miopatia.
Molto raro: Rabdomiolisi, miosite, reazioni lupus-eritematoso-simili

Esami diagnostici:
Anomalie biochimiche della funzione epatica sono state associate ad inibitori della HMG-CoA reduttasi e ad altri agenti ipolipemizzanti. Aumento confermato dei livelli di transaminasi di pi´┐Ż di 3 volte superiore al normale limite massimo (ULN) sviluppatosi nell'1-2% dei pazienti.
Significativo aumento dei livelli di CK fino a pi´┐Ż di 5 volte il normale
limite massimo sviluppatosi nello 0,3 – 1,0% dei pazienti.

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

L'esperienza di sovradosaggio di fluvastatina ´┐Ż estremamente limitata. Nell'ambito di uno studio controllato verso placebo che ha interessato 40 pazienti ipercolesterolemici ai quali sono state somministrate dosi fino a 320 mg/die (n=7 per gruppo posologico) nella formulazione di fluvastatina da 80 mg compresse a rilascio prolungato per oltre due settimane, le dosi sono state ben tollerate. Qualora si dovesse verificare un sovradosaggio accidentale si raccomanda la somministrazione di carbone attivo ed il monitoraggio della funzione epatica. In caso di assunzione orale estremamente recente pu´┐Ż essere presa in considerazione una lavanda gastrica. Il trattamento deve essere sintomatico.

05.0 PROPRIET´┐Ż FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Propriet´┐Ż farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della HMG-CoA-reduttasi,
Codice ATC: C10AA04

La fluvastatina, un agente ipocolesterolemizzante completamente sintetico, ´┐Ż un inibitore competitivo della HMG-CoA reduttasi, responsabile della conversione della HMG-CoA in mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. La fluvastatina esercita il suo massimo effetto nel fegato ed ´┐Ż principalmente un racemo dei due eritro-enantiomeri, uno dei quali esercita l'attivit´┐Ż farmacologica. L'inibizione della biosintesi del colesterolo riduce il colesterolo stesso nelle cellule epatiche, il che stimola la sintesi dei recettori LDL e perci´┐Ż aumenta la capacit´┐Ż delle particelle LDL. Il risultato finale di questo meccanismo ´┐Ż una riduzione della concentrazione di colesterolo nel plasma.

Il profilo generale del colesterolo risulta migliorato e i principali effetti sono la riduzione del C-totale e del LDL-C. La fluvastatina produce inoltre una moderata riduzione dei trigliceridi (TG) e un limitato aumento di HDL-C.

In un'analisi combinata di tutti gli studi controllati verso placebo il trattamento con fluvastatina somministrata in dosi giornaliere da 20 mg a 80 mg (40 mg due volte al giorno) ha determinato notevoli e significative riduzioni di C-totale, C-LDL e apolipoproteina B, TG ed un aumento del C-HDL in pazienti con dislipidemia primaria mista (tipo IIb) definita come livelli di TG al basale �‰� 200 mg/dL.

Nel Fluvaloft Intervention Prevention Study (LIPS), l'effetto della fluvastatina sugli eventi cardiaci avversi gravi (MACE) ´┐Ż stato valutato in pazienti affetti da cardiopatie coronariche sottoposti con successo a terapia trans-catetere (TCT). Lo studio comprendeva pazienti di sesso maschile e femminile (tra i 18 e gli 80 anni) e con livelli di base del colesterolo totale che variavano tra 3,5 e 7,0 mmol/L.

In questo studio randomizzato, in doppio cieco e placebo-controllato la fluvastatina (N=844) somministrata alla dose di 80 mg al giorno per 4 anni ha ridotto significativamente il rischio dei primi MACE del 22% (p=0,013) rispetto al placebo (N=833). Questi benefici effetti sono stati particolarmente rilevanti nei diabetici e nei pazienti con malattia multivascolare. La terapia a base di fluvastatina ha ridotto il rischio di morte cardiaca e/o di infarto del miocardio del 31% (p=0,065).

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05.2 Propriet´┐Ż farmacocinetiche - Inizio Pagina.

Assorbimento
La fluvastatina viene assorbita rapidamente e completamente (98%) in seguito a somministrazione orale a soggetti a digiuno. A stomaco pieno, il farmaco viene assorbito ad un ritmo inferiore. Non ´┐Ż stata osservata alcuna differenza significativa nell'AUC quando la fluvastatina ´┐Ż stata somministrata durante il pasto serale o 4 ore dopo di esso.

Distribuzione
La biodisponibilit´┐Ż assoluta ´┐Ż variabile ed aumenta con l'aumentare delle dosi. La biodisponibilit´┐Ż assoluta della fluvastatina in seguito alla somministrazione di 10 mg era 24% (intervallo: 9%-50%). Dopo somministrazione di dosi superiori ai 20 mg, la fluvastatina mostra una cinetica non lineare, per lo meno a digiuno, con conseguenti valori di AUC a dose normalizzata pi´┐Ż alti del 20-40% rispetto a quanto atteso per la dose da 40 mg. Il volume di distribuzione apparente del farmaco ´┐Ż 330 L. Pi´┐Ż del 98% del farmaco in circolazione ´┐Ż legato alle proteine plasmatiche e questo legame ´┐Ż indipendente dalla concentrazione del farmaco stesso e non viene influenzato da warfarin, acido salicilico e gliburide.

Metabolismo
La fluvastatina viene per lo pi´┐Ż metabolizzata nel fegato. I principali componenti circolanti nel sangue sono la fluvastatina ed il suo metabolita acido N-desisopropil-propionico, farmacologicamente inattivo. I metaboliti idrossilati presentano attivit´┐Ż farmacologica ma non circolano a livello sistemico. La via metabolica epatica della fluvastatina negli umani ´┐Ż stata completamente definita. Vi sono numerose vie alternative al citocromo P450 (CYP450) per la biotrasformazione della fluvastatina e quindi il metabolismo della fluvastatina ´┐Ż relativamente insensibile all'inibizione del CYP450, e ci´┐Ż rappresenta la maggiore causa di interazioni farmaco-farmaco. Alcuni studi in vitro dettagliati hanno attribuito il potenziale inibitorio della fluvastatina a comuni isoenzimi CYP. La fluvastatina aveva inibito solo il metabolismo dei composti metabolizzati dal CYP2C9. Nonostante la possibilit´┐Ż che esista un'interazione competitiva tra fluvastatina ed i composti che sono substrato del CYP2C9, come diclofenac, fenitoina, tolbutamide e warfarin, i dati clinici indicano che questa interazione ´┐Ż improbabile.

Eliminazione
In seguito alla somministrazione di 3H-fluvastatina a volontari sani, l'emissione di radioattivit´┐Ż ´┐Ż risultata pari a circa il 6% nell'urina e al 93% nelle feci, e la fluvastatina influiva per meno del 2% sul totale della radioattivit´┐Ż emessa. La clerance plasmatica della fluvastatina nell'uomo si calcola essere pari a 1,8 ´┐Ż 0,8 L/min. Le concentrazioni nel plasma allo stato stazionario non mostrano alcuna evidenza di accumuli di fluvastatina in seguito alla somministrazione di 40 mg al giorno. In seguito alla somministrazione orale di 40 mg di fluvastatina, l'emivita terminale della fluvastatina ´┐Ż 2,3 ´┐Ż 0,9 ore.

Caratteristiche nei pazienti:
Nella popolazione generale le concentrazioni plasmatiche di fluvastatina non variano a seconda dell'et´┐Ż n´┐Ż del sesso. Nelle donne e nelle persone anziane ´┐Ż stata comunque osservata una maggiore risposta al trattamento. Poich´┐Ż fluvastatina ´┐Ż eliminata principalmente per via biliare ed ´┐Ż soggetta ad un significativo metabolismo pre-sistemico, esiste la possibilit´┐Ż di un accumulo di farmaco in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

Studi di tossicit´┐Ż per dose ripetuta eseguiti sulla fluvastatina hanno identificato una variet´┐Ż di cambiamenti comuni agli inibitori della HMG-CoA reduttasi, ovvero iperplasia e ipercheratosi allo stomaco non ghiandolare dei roditori, cataratta nei cani, miopatia nei roditori, lievi modifiche epatiche nella maggior parte degli animali da laboratorio, con modifiche della vescica della bile nei cani, nelle scimmie e nei criceti, aumento del peso della tiroide nei ratti e degenerazione testicolare nei criceti. La fluvastatina non provoca le modifiche vascolari e degenerative a carico del SNC rilevate nei cani con l'utilizzo di altre sostanze di questa classe.

Gli studi sulla carcinogenicit´┐Ż condotti sui ratti e sui topi hanno rilevato una limitata incidenza del papilloma squamoso alla camera anteriore dello stomaco in topi e ratti e un carcinoma nei ratti alla dose pi´┐Ż elevata (18 mg/kg al giorno aumentato a 24 mg/kg al giorno dopo 1 anno). Le neoplasie della camera anteriore dello stomaco riflettono una iperplasia cronica provocata da un'esposizione diretta alla fluvastatina piuttosto che da un effetto genotossico del medicinale. In aggiunta si ´┐Ż registrato un aumento dell'incidenza di neoplasia delle cellule follicolari della tiroide nei ratti maschi alla dose massima di fluvastatina. Ci´┐Ż si conforma ai risultati specie-specifici inerenti gli altri inibitori della HMGCoA reduttasi. Diversamente dagli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi non sono stati osservati aumenti legati alla terapia nell'incidenza di adenomi o carcinomi epatici.

Studi in vitro ed in vivo sulla mutagenicit´┐Ż non hanno rilevato alcuna evidenza di mutagenicit´┐Ż.

Studi di tossicit´┐Ż riproduttiva hanno indicato che la fluvastatina non ha effetti negativi sulla fertilit´┐Ż o sulla capacit´┐Ż riproduttiva sia maschile che femminile n´┐Ż tantomeno ´┐Ż tossica per l'embrione o teratogena. Gli effetti sulla gestazione avanzata a dosi elevate hanno determinato la mortalit´┐Ż materna e letalit´┐Ż fetale e neonatale attribuibili ad effetti farmacologici eccessivi della fluvastatina durante la gravidanza.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Cellulosa microcristallina
Amido pregelatinizzato (di mais)
Talco
Sodio laurilsolfato
Magnesio stearato

Involucro della capsula:
Gelatina
Titanio diossido (E171)
Blu brillante FCT (E133)
Giallo chinolina (E104)

06.2 Incompatibilit´┐Ż - Inizio Pagina.

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit´┐Ż - Inizio Pagina.

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Non conservare a temperatura superiore a 25´┐ŻC.
Conservare nella confezione originale per proteggere il prodotto dalla luce e dall'umidit´┐Ż.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Blister (Al/Al), confezioni: 14; 28; 30; 50; 56; 90; 100 capsule rigide Flacone, confezioni: 30; 50; 100 (2x50) capsule rigide

�ˆ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

EG S.p.A., Via D. Scarlatti, 31 – 20124 Milano

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

Fluvastatina Eurogenerici 20 mg capsule rigide, 14 cps AIC n. 038916019/M
Fluvastatina Eurogenerici 20 mg capsule rigide, 28 cps AIC n. 038916021/M
Fluvastatina Eurogenerici 20 mg capsule rigide, 30 cps AIC n. 038916033/M
Fluvastatina Eurogenerici 20 mg capsule rigide, 50 cps AIC n. 038916045/M
Fluvastatina Eurogenerici 20 mg capsule rigide, 56 cps AIC n. 038916058/M
Fluvastatina Eurogenerici 20 mg capsule rigide, 90 cps AIC n. 038916060/M
Fluvastatina Eurogenerici 20 mg capsule rigide, 100 cps AIC n. 038916072/M
Fluvastatina Eurogenerici 20 mg capsule rigide, 30 cps (HDPE) AIC n. 038916084/M
Fluvastatina Eurogenerici 20 mg capsule rigide, 50 cps (HDPE) AIC n. 038916096/M
Fluvastatina Eurogenerici 20 mg capsule rigide, 100 (2x50) cps(HDPE) AIC n. 038916108/M
Fluvastatina Eurogenerici 40 mg capsule rigide, 14 cps AIC n. 038916110/M
Fluvastatina Eurogenerici 40 mg capsule rigide, 28 cps AIC n. 038916122/M
Fluvastatina Eurogenerici 40 mg capsule rigide, 30 cps AIC n. 038916134/M
Fluvastatina Eurogenerici 40 mg capsule rigide, 50 cps AIC n. 038916146/M
Fluvastatina Eurogenerici 40 mg capsule rigide, 56 cps AIC n. 038916159/M
Fluvastatina Eurogenerici 40 mg capsule rigide, 90 cps AIC n. 038916161/M
Fluvastatina Eurogenerici 40 mg capsule rigide, 100 cps AIC n. 038916173/M
Fluvastatina Eurogenerici 40 mg capsule rigide, 30 cps (HDPE) AIC n. 038916185/M
Fluvastatina Eurogenerici 40 mg capsule rigide, 50 cps (HDPE) AIC n. 038916197/M
Fluvastatina Eurogenerici 40 mg capsule rigide, 100 (2x50) cps(HDPE) AIC n. 038916209/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

13 Ottobre 2009

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.