Granocyte
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

GRANOCYTE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

- Lenograstim* (rHuG-CSF) 33,6 milioni UI (equivalenti a 263 microgrammi) Per ml dopo ricostituzione * prodotto con tecnologia DNA ricombinante su cellule ovariche dell´hamster cinese (CHO).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Polvere e solvente per soluzione iniettabile o per infusione.
Polvere bianca liofilizzata Solvente (acqua per preparazioni iniettabili)

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

Riduzione della durata della neutropenia in pazienti (con neoplasia non mieloide) sottoposti a terapia mieloablativa, seguita da trapianto di midollo osseo (BMT), considerati ad aumentato rischio di neutropenia grave prolungata. Riduzione della durata della neutropenia grave e delle complicanze associate in pazienti sottoposti a schemi di chemioterapia citotossica associati ad una incidenza significativa di neutropenia febbrile. Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC). NOTA: Non è stata valutata la sicurezza d'uso di Granocyte 34 con agenti antineoplastici caratterizzati da mielotossicità cumulativa o predominante nei confronti della linea megacariocitica (nitrosourea, mitomicina). La somministrazione di Granocyte 34 potrebbe anche aumentare la tossicità di tali agenti, in particolare nei confronti delle piastrine.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

La dose raccomandata di Granocyte 34 è 150 mcg (19,2 MIU) per m2 al giorno, terapeuticamente equivalenti a 5 mcg (0,64 MIU) per kg al giorno in caso di: trapiantodi midollo osseo, chemioterapiacitotossica convenzionale, mobilizzazionedelle PBPC dopo chemioterapia. Granocyte 33,6 MIU/flaconcino può essere utilizzato in pazienti con superficie corporea fino a 1,8 m2.
Per la mobilizzazione delle PBPC con Granocyte 34 da solo, la dose raccomandata è di 10 mcg (1,28 MIU) per kg al giorno Adulti Nel trapianto di midollo osseo Granocyte 34 dev'essere somministrato quotidianamente alla dose raccomandata di 150 mcg (19,2 MIU) per m2 al giorno in infusione endovenosa, della durata di 30 minuti, diluito in soluzione salina isotonica o sottoforma di iniezione sottocutanea, a decorrere dal giorno successivo al trapianto (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
La somministrazione deve essere continuata fino a che non venga superata l'attesa concentrazione minima di neutrofili (nadir) e la conta degli stessi non sia rientrata in limiti stabili compatibili con l´ interruzione del trattamento, fino a un massimo, se necessario, di 28 giorni consecutivi di terapia. Si prevede che entro 14 giorni dal trapianto di midollo osseo nel 50% dei pazienti si raggiunga un normale livello di neutrofili. In corso di chemioterapia citotossica Granocyte 34 alla dose raccomandata di 150 mcg (19,2 MIU) per m2 al giorno dev'essere somministrato quotidianamente per iniezione sottocutanea iniziando il giorno successivo il completamento della chemioterapia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). La somministrazione quotidiana di Granocyte 34 deve essere continuata fino a che non venga superato l'atteso nadir e la conta dei neutrofili non abbia raggiunto valori stabili compatibili con la cessazione del trattamento, fino ad un massimo, se necessario, di 28 giorni consecutivi di terapia. Anche se si può verificare un incremento transitorio dei neutrofili entro i primi due giorni di terapia il trattamento con Granocyte 34 non deve essere interrotto, poich├ę si osserva generalmente una comparsa più precoce del nadir ed un più rapido ritorno alla norma con la continuazione del trattamento. Nella mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) X Dopo chemioterapia, Granocyte 34 deve essere somministrato quotidianamente alla dose raccomandata di 150 mcg (19,2 MIU) per m2 al giorno per iniezione sottocutanea a cominciare dal giorno successivo il completamento della chemioterapia fino a quando non venga superato l´atteso nadir e la conta dei neutrofili ritorni entro limiti compatibili con la cessazione del trattamento. Le leucaferesi devono essere effettuate nel periodo successivo al nadir, quando la conta leucocitaria è in aumento, o dopo la determinazione del contenuto di cellule CD34+ nel sangue con un metodo convalidato.
Nei pazienti che non hanno ricevuto una chemioterapia intensiva, spesso è sufficiente una singola leucaferesi per ottenere una raccolta minima accettabile (> 2,0 x 106 CD34+ cellule per kg). X Nella mobilizzazione di PBPC con Granocyte 34 usato da solo, Granocyte 34 deve essere somministrato quotidianamente alla dose raccomandata di 10 mcg (1,28 MIU) per kg al giorno come iniezione sottocutanea per 4.6 giorni.
La leucaferesi deve essere effettuata tra il 5° e il 7° giorno.
Nei pazienti che non hanno ricevuto una chemioterapia intensiva, spesso è sufficiente una singola leucaferesi per ottenere una raccolta minima accettabile (> 2,0 x 106 CD34+ cellule per kg). Nei donatori sani una dose giornaliera di 10 mcg/kg somministrata per via sottocutanea per 5.6 giorni permette una raccolta di cellule CD34+≥3x106/kg di peso corporeo, con una singola leucaferesi nell´83% dei soggetti e con due leucaferesi nel 97% dei soggetti. La terapia dovrebbe essere effettuata solo in collaborazione con centri specializzati di oncologia e/o ematologia. Nell'anziano Negli studi clinici con Granocyte 34 è stato incluso un piccolo numero di pazienti con età fino a 70 anni ma non sono stati condotti studi mirati nell'anziano e quindi non si possono raccomandare dosi specifiche. Nel bambino La sicurezza e l'efficacia di Granocyte 34 sono state verificate in pazienti con età maggiore di due anni nel trapianto di midollo osseo.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

Granocyte 34 non deve essere somministrato a pazienti o soggetti con riconosciuta ipersensibilità al prodotto o ai suoi costituenti. Granocyte 34 non deve essere usato per aumentare l'intensità della dose della chemioterapia citotossica al di là del dosaggio stabilito e degli schemi posologici consueti, poich├ę Granocyte 34 può ridurre la mielotossicità ma non la tossicità globale dei farmaci citotossici. Granocyte 34 non deve essere somministrato contemporaneamente a chemioterapia citotossica.
Granocyte 34 non deve essere somministrato a pazienti con neoplasia mieloide diversa dalla leucemia mieloide acuta ´┐Ż€œde novo´┐Ż€´┐Ż. con leucemia mieloide acuta ´┐Ż€œde novo´┐Ż€´┐Ż sotto i 55 anni di età e/o con leucemia mieloide acuta ´┐Ż€œde novo´┐Ż€´┐Ż con citogenetica favorevole, cioè t(8;21), t(15;17) e inv. (16).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

Crescita di cellule maligne I fattori di stimolazione delle colonie granulocitarie possono stimolare la crescita delle cellule mieloidi in vitro; effetti simili sono stati osservati, sempre in vitro, in alcune cellule non mieloidi. La sicurezza e l'efficacia della somministrazione di Granocyte 34 nei pazienti con mielodisplasia o leucemia mieloide acuta secondaria, o leucemia mieloide cronica non sono state stabilite.
Perciò Granocyte 34 non deve essere usato in queste indicazioni.
Particolare attenzione deve essere usata nel distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica dalla leucemia mieloide acuta. Gli studi clinici non hanno stabilito se Granocyte 34 possa influenzare la progressione della sindrome mielodisplastica a leucemia mieloide acuta.
Particolare cautela dovrebbe essere esercitata nell'impiego di Granocyte 34 in tutte le condizioni pre-neoplastiche mieloidi.
Dato che alcuni tumori con caratteristiche non specifiche possono in casi eccezionali esprimere un recettore G-CSF, particolare cautela dovrebbe essere posta nel caso di inattese recidive di tumori, osservate in concomitanza con la terapia con rHuG-CSF. Leucocitosi Una conta leucocitaria superiore a 50x109/l non è stata osservata in nessuno dei 174 pazienti inseriti negli studi clinici e trattati con 5 mcg/kg/die (0,64 milioni di Unità/kg/die) a seguito di trapianto di midollo osseo.
Una conta di globuli bianchi uguale o superiore a 70x109/l è stata osservata in meno del 5% dei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica trattati con Granocyte 34 alla dose di 5 mcg/kg/die (0,64 milioni di Unità/kg/die).
Non sono stati riportati eventi avversi direttamente attribuibili a questo grado di leucocitosi.
A causa dei rischi potenziali associati ad una grave leucocitosi, la conta dei globuli bianchi dovrebbe essere comunque effettuata ad intervalli regolari durante la terapia con Granocyte 34.
Se il numero dei leucociti supera i 50x109/l dopo l'atteso nadir, Granocyte 34 deve essere interrotto immediatamente. Durante la mobilizzazione delle PBPC, Granocyte 34 deve essere interrotto se la conta dei leucociti aumenta a valori > 70 x 109/l. Eventi avversi a livello polmonare Dopo somministrazione di G-CSF, sono stati riportati rari eventi avversi a livello polmonare (>0,01% e < 0,1%), in particolare polmonite interstiziale. I pazienti con una recente storia di infiltrati polmonari o polmonite possono essere ad alto rischio. La comparsa di sintomi polmonari o segni come tosse, febbre e dispnea in associazione a segni radiologici di infiltrati polmonari ed il peggioramento delle funzioni polmonari possono essere segni preliminari della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS; Acute Respiratory Distress Syndrom). Il trattamento con Granocyte 34 deve essere immediatamente interrotto e deve essere somministrato un trattamento adeguato. In trapianto di midollo osseo Particolare attenzione deve essere rivolta al recupero delle piastrine, dato che negli studi clinici in doppio cieco controllati con placebo la media della conta piastrinica era più bassa nei pazienti trattati con Granocyte 34 rispetto a quelli trattati con placebo. L´effetto di Granocyte 34 sulla incidenza e gravità della malattia ´┐Ż€œGraft vs Host´┐Ż€´┐Ż acuta e cronica non è stato ancora ben determinato. In chemioterapia citotossica convenzionale L´uso di Granocyte 34 non è raccomandato nel periodo compreso tra le 24 ore precedenti e le 24 ore successive la fine della chemioterapia (vedere paragrafo 4.5). Rischi associati all'incremento della dose di chemioterapia La sicurezza e l'efficacia di Granocyte 34 non sono ancora state verificate in corso di intensificazione della chemioterapia.
Granocyte 34 non dovrebbe essere utilizzato per ridurre al di sotto dei limiti stabiliti gli intervalli fra cicli di chemioterapia e/o per incrementare la dose dei chemioterapici.
La tossicità a carico delle cellule non mieloidi ha rappresentato un fattore limitante negli studi di fase II di intensificazione della chemioterapia con Granocyte 34.
Speciali precauzioni nella mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico Scelta del metodo di mobilizzazione Studi clinici condotti nella stessa popolazione di pazienti hanno mostrato che, come verificato nello stesso laboratorio, la mobilizzazione delle PBPC è stata superiore quando Granocyte 34 veniva usato dopo chemioterapia rispetto a quando veniva usato da solo.
Tuttavia la scelta tra i due metodi di mobilizzazione dovrebbe essere effettuata in relazione agli obiettivi globali del trattamento per ogni singolo paziente. Precedente esposizione a radioterapia e/o ad agenti citotossici I pazienti che sono stati sottoposti a terapia mielosoppressiva intensiva e/o a radioterapia, potrebbero non mostrare una mobilizzazione sufficiente per raggiungere la raccolta minima accettabile (> 2,0 x 106 CD34+/kg) e quindi un recupero ematologico adeguato. Il programma di trapianto di PBPC dovrebbe essere definito nelle fasi iniziali del trattamento del paziente e prima della somministrazione di chemioterapia ad alte dosi dovrebbe essere posta particolare attenzione al numero di PBPC mobilizzate.
Se la raccolta è bassa, il trapianto di PBPC dovrebbe essere sostituito da altre forme di trattamento. Valutazione della quantità di cellule progenitrici raccolte Deve essere posta particolare attenzione al metodo di quantificazione delle cellule progenitrici raccolte, poich├ę i risultati dell´analisi delle cellule CD34+ ottenuti con la citometria a flusso variano da laboratorio a laboratorio. La raccolta minima di cellule CD34+ non è ben definita.
La raccomandazione di una raccolta minima di CD34+ > 2,0 x 106 cellule/kg si basa su dati di letteratura, al fine di ottenere una adeguata ricostituzione ematologica. Raccolte di CD34+ > 2,0 x 106 cellule/kg sono associate a recupero più rapido, compreso quello delle piastrine, mentre raccolte più basse determinano un recupero più lento. In donatori sani La mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico, procedura che non porta a diretti benefici sulla popolazione sana, deve essere presa in considerazione solo nell´ambito delle delimitazioni previste dalla legge, in accordo con le normative locali per le donazioni di midollo osseo, quando applicabili. L´efficacia e la sicurezza di Granocyte 34 non sono state valutate in donatori di età superiore a 60 anni, pertanto, per tali soggetti, questa procedura non è raccomandata.
Sulla base di alcuni regolamenti locali e a causa di mancanza di studi specifici, non devono essere presi in considerazione i donatori minorenni. La procedura di mobilizzazione delle PBPC deve essere considerata per donatori che rientrano nei criteri clinici e di laboratorio di idoneità alla donazione di midollo osseo, specialmente in riferimento ai normali valori ematologici. Leucocitosi (WBC > 50 x 109/l) è stata osservata nel 24% dei soggetti studiati.
E´ stata osservata trombocitopenia (piastrine < 100 x 109/l) correlata all´aferesi nel 42% dei soggetti in studio e sono stati occasionalmente rilevati valori < 50 x 109/l dopo leucaferesi, tutti reversibili, senza la comparsa di eventi clinici avversi correlati. Perciòla leucaferesi non deve essere condotta in donatori trattati con anticoagulanti o con noti difetti dell´emostasi.
Se è necessaria più di una leucaferesi, deve essere posta particolare attenzione ai donatori con piastrine < 100 x 109/l prima dell´aferesi; in generale le aferesi non devono essere effettuate se le piastrine sono < 75 x 109/l. Se possibile non deve essere inserito un catetere venoso centrale, tenendo in considerazione, nella selezione dei donatori, la facilità di accesso venoso. Sono disponibili dati sul follow-up a lungo termine in un numero ridotto di soggetti.
Fino a sei anni non sono stati riportati postumi a lungo termine.
Tuttavia vi è il rischio di sviluppare un clone mieloide maligno.
Perciò, si raccomanda che i centri di aferesi tengano un registro ed un controllo sistematico sulle donazioni di cellule staminali. Nei riceventi di cellule staminali periferiche allogeniche mobilizzate con Granocyte 34 Il trapianto di cellule staminali allogeniche può essere associato ad un aumentato rischio di GVH cronico (Graft versus host) ed i dati a lungo termine sulla funzionalità del trapianto sono scarsi. Altre precauzioni Non si hanno dati sufficienti sulla tollerabilità ed efficacia di Granocyte 34 nei pazienti con grave deficit della funzione renale od epatica. Nei pazienti con cellule progenitrici mieloidi sostanzialmente ridotte di numero, ad esempio a causa di precedenti esposizioni intensive a radio/chemioterapie, la risposta dei neutrofili è talvolta ridotta e la sicurezza di Granocyte 34 non è stata accertata. Sono stati osservati casi comuni ma generalmente asintomatici di splenomegalia e casi molto rari di rottura della milza sia nei donatori sani che nei pazienti in seguito a somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF).
Pertanto, le dimensioni della milza devono essere monitorate attentamente (esami clinici, ultrasuoni).
Nel caso vengano riportati dolori alla parte superiore sinistra dell´addome o dolore alla punta della spalla deve essere sospettata la diagnosi di rottura della milza.

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Data la sensibilità alla chemioterapia citotossica delle cellule mieloidi che si moltiplicano rapidamente, l'uso di Granocyte 34 non è raccomandato nel periodo compreso fra le 24 ore precedenti e le 24 ore successive la fine della chemioterapia (vedere paragrafo 4.4). Possibili interazioni con altri fattori di crescita emopoietici e citochine devono essere ancora studiate mediante specifiche ricerche cliniche.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Gravidanza Non ci sono dati adeguati sull´uso di lenograstim in donne gravide.
Gli studi nell´animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il potenziale rischio nell´uomo è sconosciuto. Granocyte 34 non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. Allattamento L´uso di Granocyte 34 non è raccomandato in donne che allattano, in quanto non è noto se Granocyte 34 venga escreto nel latte materno.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull´uso di macchine.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

Nel trapianto di midollo osseo In studi clinici in doppio cieco controllati con placebo, la media della conta delle piastrine è risultata più bassa nei pazienti trattati con Granocyte 34 rispetto ai pazienti trattati con placebo senza un aumento dell'incidenza di reazioni avverse di tipo emorragico e il numero mediano di giorni tra il trapianto di midollo osseo e l'ultima trasfusione di piastrine è risultato simile nei due gruppi. I più frequenti eventi avversi segnalati in studi controllati con placebo (15% in almeno uno dei gruppi di trattamento) si sono verificati con uguale frequenza nei pazienti trattati con Granocyte 34 e nei controlli. Queste reazioni avverse erano quelle generalmente rilevate durante le terapie di condizionamento. Si trattava di stomatiti, febbre, diarrea, rash cutanei, dolore addominale, vomito, alopecia, sepsi ed infezione. Neutropenia da chemioterapia Non è stata stabilita la sicurezza d'uso di Granocyte 34 con agenti antineoplastici caratterizzati da tossicità cumulativa sul midollo osseo o predominante nei confronti della linea megacariocitaria (nitrosourea, mitomicina). La somministrazione di Granocyte 34 potrebbe anche aumentare la tossicità di tali agenti, in particolare nei confronti delle piastrine. Gli eventi avversi riportati più di frequente negli studi sono stati i medesimi nei pazienti trattati con Granocyte 34 o nei controlli.
Gli effetti collaterali più comunemente segnalati sono stati alopecia, nausea, vomito, febbre, cefalea simili a quelli osservati nei pazienti con tumore sottoposti a chemioterapia. Un lieve aumento di incidenza di dolore osseo (circa 10%) e di reazioni nel punto di iniezione (circa 5%) sono stati riportati nei pazienti trattati con Granocyte 34.
Nella mobilizzazione di cellule progenitrici del sangue periferico Quando Granocyte 34 viene somministrato a soggetti sani, gli eventi avversi maggiormente riportati in clinica sono cefalea nel 30%, dolore alle ossa nel 23%, rachialgia nel 17,5%, astenia nell´11%, dolore addominale nel 6% e dolore nel 6% dei soggetti.
Il rischio di insorgenza di dolore è aumentato nei soggetti con alti valori di picco di globuli bianchi, specialmente con valori ┬│50 x 109/l. E´ stata riportata leucocitosi con valori ┬│50 x 109/l nel 24% dei donatori e trombocitopenia (piastrine < 100 x 109/l) correlata all´aferesi, nel 42%. Aumenti transitori di AST e/o ALT sono stati osservati nel 12% dei soggetti e di fosfatasi alcalina nel 16% dei soggetti. Altri effetti indesiderati Alterazioni del sistema immunitario In casi molto rari, durante il trattamento con Granocyte 34 sono state riportate reazioni allergiche che includono casi isolati di shock anafilattico. Alterazioni dell´apparato respiratorio, del torace e del mediastino Sono stati riportati rari effetti indesiderati a livello polmonare che includono polmonite interstiziale, edema polmonare, infiltrati polmonari e fibrosi polmonare.
Alcuni dei casi riportati hanno determinato una insufficienza respiratoria o una sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) che può essere fatale (vedere paragrafo 4.4). Alterazione della cute e del tessuto sottocutaneo Sono stati riportati molto raramente casi di vasculite cutanea in pazienti trattati con Granocyte 34.
Sono stati riportati rarissimi casi di sindrome di Sweet, eritema nodoso e pioderma gangrenoso, che sono stati descritti principalmente in pazienti con neoplasie ematologiche, condizione nota per essere associata con dermatosi neutrofila, ma anche in pazienti con neutropenia non associata a neoplasia. Sono stati riportati rarissimi casi di sindrome di Lyell. Indagini diagnostiche Sono stati riportati molto frequentemente aumenti transitori nei valori di LDH.
Durante il trattamento con lenograstim sono stati frequentemente riportati aumenti nei valori di AST, ALT e/o fosfatasi alcalina.
Nella maggior parte dei casi le alterazioni della funzionalità epatica migliorano dopo interruzione del trattamento con lenograstim. Milza Sono stati osservati casi comuni ma generalmente asintomatici di splenomegalia e casi molto rari di rottura della milza sia nei donatori sani che nei pazienti in trattamento con G-CSFs (vedere paragrafo 4.4)

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Gli effetti di un sovradosaggio di Granocyte 34 non sono stati identificati (vedere paragrafo 5.3).
L'interruzione della terapia con Granocyte 34 generalmente determina una riduzione del 50% dei neutrofili circolanti entro 1.2 giorni, con ritorno ai livelli di normalità in 1.7 giorni.
E' stata descritta una conta di globuli bianchi di circa 50x109/l in uno dei tre pazienti a cui è stata somministrata la più alta dose di Granocyte 34, pari a 40 mcg/kg/die (5,12 milioni di Unità /kg/die) al 5° giorno di trattamento. Nell´uomo, dosi fino a 40 mcg/kg/die non sono state associate con effetti collaterali tossici, eccetto dolore muscoloscheletrico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Granocyte 34 (rHuG-CSF) con classificazione terapeutica L03AA10 appartiene al gruppo delle citochine, proteine biologicamente attive nel regolare la differenziazione e la crescita cellulare. rHuG-CSFè un fattore che stimola i precursori cellulari dei neutrofili come è dimostrato dall'incremento del numero delle cellule CFU-S e CFU-GM nel sangue periferico. Granocyte 34 induce un aumento marcato del numero dei neutrofili nel sangue periferico entro le 24 ore. Gli incrementi del numero dei neutrofili sono dose-dipendenti nell'ambito compreso fra 1 e 10 mcg/kg/die.
Alla dose raccomandata, somministrazioni ripetute inducono un aumento della risposta neutrofila. I neutrofili prodotti in risposta a Granocyte 34 risultano normofunzionanti per quanto riguarda la fagocitosi e la chemiotassi. Come altri fattori di crescita ematopoietici, G-CSF ha dimostrato in vitro proprietà di stimolazione delle cellule endoteliali umane. L´uso di Granocyte 34 in pazienti sottoposti a trapianti di midollo osseo o trattati con chemioterapie citotossiche porta ad una significativa riduzione della durata della neutropenia e delle complicanze associate. L´impiego di Granocyte 34 sia da solo che dopo chemioterapia, mobilizza le cellule progenitrici ematopoietiche nel sangue periferico.
Queste Cellule Progenitrici autologhe del Sangue Periferico (PBPCs) possono essere raccolte e reinfuse dopo la chemioterapia citotossica ad alte dosi, sia in sostituzione che in aggiunta al trapianto di midollo osseo. E´ stato dimostrato che le PBPC reinfuse, ottenute dopo mobilizzazione con Granocyte 34, sono in grado di ricostituire l´ematopoiesi e di ridurre il periodo necessario all´attecchimento, con il risultato di una marcata diminuzione del numero dei giorni di dipendenza dalla trasfusione piastrinica in confronto al trapianto di midollo osseo autologo. Mediante l´analisi dei dati di 3 studi controllati in doppio cieco contro placebo su 861 pazienti (n="4"11┬│55 anni) è stato dimostrato un rapporto rischio/beneficio favorevole per la somministrazione di lenograstim in pazienti oltre i 55 anni d´età sottoposti alla chemioterapia convenzionale per la leucemia mieloide acuta ´┐Ż€œde novo´┐Ż€´┐Ż, con eccezione della leucemia mieloide acuta con citogenetica favorevole cioè t(8;21), t(15;17) e inv.
(16).
Il beneficio indotto da lenograstim nel sottogruppo di pazienti oltre i 55 anni d´età include un´accelerazione del recupero dei valori dei neutrofili, un aumento della percentuale dei pazienti senza episodi di infezione, una riduzione della durata dell´infezione, della durata dell´ospedalizzazione, della durata dell´antibioticoterapia IV. Comunque, questi risultati positivi non sono associati a diminuzione dell´incidenza delle infezioni gravi o letali, n├ę a diminuzione della mortalità legata a infezioni. Dati di uno studio in doppio cieco contro placebo condotto su 446 pazienti con leucemia mieloide acuta ´┐Ż€œde novo´┐Ż€´┐Ż hanno dimostrato che nel sottogruppo di 99 pazienti con citogenetica favorevole la sopravvivenza libera da eventi è significativamente inferiore nel braccio di lenograstim rispetto a quello del placebo; nel braccio di lenograstim è stata inoltre osservata una tendenza verso la sopravvivenza globalmente inferiore rispetto ai dati rilevati nel sottogruppo di pazienti con citogenetica non favorevole.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

La farmacocinetica di Granocyte 34 è dose e tempo dipendente. Dopo somministrazioni ripetute (e.v., s.c.) le concentrazioni massime nel siero, (immediatamente dopo l´infusione endovenosa o dopo l´iniezione sottocutanea) sono proporzionali alla dose iniettata.
Dosi ripetute di Granocyte 34 somministrate con entrambe le due vie non mostrano effetti di accumulo del farmaco. Alla dose raccomandata, la biodisponibilità assoluta di Granocyte 34 è pari al 30%.
Il volume apparente di distribuzione (Vd) è approssimativamente di 1 l/kg di peso corporeo.
Il tempo medio di permanenza è prossimo alle 7 ore dopo la somministrazione sottocutanea. Allo stato di equilibrio dopo somministrazioni ripetute, l'emivita apparente di eliminazione sierica di Granocyte 34 è di circa 3.4 ore dopo iniezione sottocutanea e più breve (1.1,5 ore) dopo infusione endovenosa. La clearance plasmatica di rHuG-CSF è risultata incrementata di tre volte (da 50 a 150 ml/minuto) dopo somministrazioni sottocutanee ripetute. Meno dell´1% di Granocyte 34 è escreto nelle urine in forma immodificata e si ritiene che Granocyte 34 venga metabolizzato in peptidi. Durante dosi multiple per via sottocutanea le concentrazioni massime sieriche di Granocyte 34 sono vicine a 100 pg/ml/kg di peso corporeo alla dose raccomandata.
Esiste una correlazione positiva fra la dose e la concentrazione sierica di Granocyte 34 e tra la risposta neutrofila e la quantità totale di Granocyte 34 nel siero.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

Negli animali, studi di tossicità acuta (fino a 1000 mcg/kg/die nei topi) e studi di tossicità subacuta (fino a 100 mcg/kg/die nelle scimmie) hanno dimostrato che gli effetti del sovradosaggio sono limitati ad una esacerbazione reversibile degli effetti farmacologici. In studi condotti su ratti e conigli Granocyte 34 non ha evidenziato attività teratogena.
Un'aumentata incidenza di aborti è stata osservata nei conigli, ma non si sono evidenziate malformazioni.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Polvere - Arginina - Fenilalanina - Metionina - Mannitolo - Polisorbato 20 - Acido cloridrico diluito Solvente Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Sono sconsigliate diluizioni di Granocyte 34 (33,6 MIU/flacone) fino a concentrazioni terminali inferiori a 0,32 MIU/ml (2,5 mcg/ml).

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

2 anni. Dopo ricostituzione o diluizione, si raccomanda un uso immediato. Tuttavia, è stata dimostrata la stabilità della soluzione per 24 ore tra + 2°C e +8°C (in frigorifero) ad una concentrazione non inferiore a 0,32 milioni UI/ml (2,5 mcg/ml).

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Non congelare. Dopo ricostituzione o diluizione, conservare a +2°C -+8°C (in frigorifero) Le soluzioni non utilizzate devono essere scartate.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

263 microgrammi di polvere in flaconcino (vetro tipo I) con tappo in gomma (gomma butile tipo I) + 1 ml di solvente in siringa preriempita (vetro tipo I) + 2 aghi; confezione da 1 o da 5 o 263 microgrammi di polvere in flaconcino (vetro tipo I) con tappo in gomma (gomma butile tipo I) + 1 ml di solvente in fiala (vetro tipo I); confezione da 1 o da 5.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

I flaconcini di Granocyte 34 devono essere utilizzati una sola volta. - Preparazione della soluzione per iniezione sottocutanea. Operando in asepsi, aggiungere il contenuto di una fiala o di una siringa preriempita di solvente (acqua per preparazioni iniettabili) utilizzando l´ago 19G al flaconcino contenente Granocyte 34.
Agitare delicatamente fino a completa dissoluzione (circa 5 secondi).
Non agitare energicamente.
Prelevare il volume necessario dal flaconcino utilizzando l´ago 19G. Somministrare immediatamente utilizzando l´ago 26G per iniezione sottocutanea. - Preparazione dell´infusione. Operando in asepsi, aggiungere il contenuto di una fiala o di una siringa pre-riempita di solvente (acqua per preparazioni iniettabili) al flaconcino contenente Granocyte 34.
Agitare delicatamente fino a completa dissoluzione (circa 5 secondi).
Non agitare energicamente.
Prelevare il volume necessario dal flaconcino utilizzando l´ago 19G. Diluire la soluzione ottenuta con una soluzione di sodio cloruro allo 0,9% o con una soluzione di destrosio al 5% Somministrare per via endovenosa. Sono sconsigliate diluizioni di Granocyte 34 (33,6MIU/flaconcino) fino a concentrazioni finali inferiori a 0,32 MIU/ml (2,5mcg/ml). In ogni caso, un flaconcino di Granocyte 34 sottoforma di prodotto ricostituito, non può essere diluito in volumi superiori a 100 ml. Granocyte 34 è compatibile con i set di perfusione comunemente utilizzati se diluito: In soluzione fisiologica 0,9% (sacchetti di polivinilcloruro e bottiglie di vetro) In soluzione di destrosio 5% (bottiglie di vetro)

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

AVENTIS PHARMA S.p.A.
P.le S.
T├╝rr, 5 - 20149 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

1 flac.
liof.
33,6 MIU (263 mcg) + 1 fiala solv.
AIC n.
028686018/M 5 flac.
liof.
33,6 MIU (263 mcg) + 5 fiale solv.
AIC n.
028686020/M 1 flac.
liof.
33,6 MIU (263 mcg) + 1 siringa pre-riempita AIC n.
028686044/M 5 flac.
liof.
33,6 MIU (263 mcg) + 5 siringhe pre-riempite AIC n.
028686032/M

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - Inizio Pagina.

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

Prima Autorizzazione: 13 febbraio 1995 Rinnovo dell´Autorizzazione: 28 luglio 2003

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - Inizio Pagina.

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.

01/12/2004