Leukeran 2Mg
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Una compressa rivestita con film contiene: Principio attivo: clorambucile 2 mg LEUKERAN 5 mg compresse Una compressa contiene: Principio attivo: clorambucile 5 mg Per gli eccipienti, vedere 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

LEUKERAN 2 mg: compressa rivestita con film in flaconi da 25 e 50 compresse LEUKERAN 5 mg: compressa in flaconi da 25 compresse

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

LEUKERAN è indicato nel trattamento di: - Morbo di Hodgkin - Alcune forme di linfomi non-Hodgkin - Leucemia linfocita cronica - Macroglobulinemia di Waldenström


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

Per un quadro dettagliato dei protocolli usati è consigliabile la relativa letteratura. Morbo di Hodgkin: usato come unico farmaco, viene generalmente somministrato a dosi di 0,2 mg/Kg/die per 4.8 settimane. LEUKERAN è normalmente usato in terapia combinata e sono stati usati vari schemi terapeutici.
LEUKERAN può anche essere usato come alternativa alla mostarda azotata, con una riduzione nella tossicità ma con simili effetti terapeutici. Linfomi non-Hodgkin: usato come singolo agente nel trattamento palliativo della malattia in stato avanzato è somministrato inizialmente a dosi di 0,1 - 0,2 mg/Kg/die per 4.8 settimane, la terapia di mantenimento è effettuata mediante una riduzione del dosaggio giornaliero o con cicli intermittenti di terapia. LEUKERAN è utile nel trattamento di pazienti con linfomi linfocitici avanzati e diffusi e nei casi di ricaduta dopo radioterapia.
Non c'è una differenza significativa nel complesso delle risposte ottenute con il clorambucile da solo o in associazione, nel caso di linfomi linfocitici non-Hodgkin avanzati. Leucemia linfocitica cronica: la terapia con LEUKERAN è generalmente iniziata dopo che il paziente ha accusato i sintomi o quando sussistono segni di compromessa funzione del midollo osseo (ma non insufficienza midollare), come indicato dalla conta ematica periferica. LEUKERAN è somministrato inizialmente alla dose di 0,15 mg/Kg/die fino a che la conta dei leucociti è scesa sotto i 10.000 per mm3.
La terapia può essere ripresa 4 settimane dopo la fine del primo corso e continuata alla dose di 0,1 mg/Kg/die. Normalmente in un certo numero di pazienti dopo circa 2 anni di terapia la conta dei leucociti tende a normalizzarsi, la milza ed i linfonodi diventano impalpabili e la percentuale di linfociti nel midollo osseo è ridotta a meno del 20%.
Nel caso di insufficienza midollare la terapia deve essere inizialmente con prednisolone e prima di iniziare il trattamento con LEUKERAN si devono avere segni di una ripresa della funzionalità del midollo osseo. La terapia intermittente ad alte dosi è stata confrontata con dosi giornaliere di LEUKERAN, ma non sono state osservate differenze significative nella risposta terapeutica o nella frequenza degli effetti indesiderati tra i due gruppi di trattamento. Macroglobulinemia di Waldenström: LEUKERAN è il trattamento di prima scelta per la macroglobulinemia di Waldenström.
Le dosi iniziali sono di circa 6.12 mg/die fino a che non si osservi 1 - 1 leucopenia; in seguito si adottano dosaggi di 2.8 mg/die. Bambini Per la terapia di bambini con morbo di Hodgkin e linfomi non-Hodgkin i dosaggi sono simili a quelli adottati negli adulti.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

LEUKERAN è un agente citotossico attivo da usare solo sotto il controllo di medici esperti nella somministrazione di tali farmaci. L´immunizzazione effettuata con vaccino derivante da organismo vivo può potenzialmente causare infezione a pazienti immunocompromessi.
Pertanto, l´immunizzazione con vaccini derivanti da organismi vivi non è raccomandata. Sia le compresse da 5 mg che quelle da 2 mg contengono lattosio quindi non sono adatte per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome di malassorbimento di glucosio/galattosio. Le compresse da 5 mg inoltre contengono saccarosio quindi non sono adatte per i soggetti con intolleranza ereditaria al fruttosio, sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi. Il prodotto può essere assunto senza rischi da soggetti affetti da celiachia.
Manipolazione sicura di LEUKERAN: vedere 6.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione.
Monitoraggio PoichĂ© LEUKERAN può causare aplasia midollare irreversibile la conta ematica dei pazienti in trattamento deve essere attentamente monitorata attraverso controlli settimanali completi.
Alle dosi terapeutiche LEUKERAN riduce il numero dei linfociti ed ha minore effetto sulle conte dei neutrofili, delle piastrine e sui livelli di emoglobina. Non è necessario interrompere la terapia al primo segno di una riduzione dei neutrofili, ma si deve tenere presente che la riduzione può continuare per 10 giorni o più, dopo l'ultima dose. LEUKERAN non deve essere somministrato a pazienti da poco (almeno quattro settimane) sottoposti a radioterapia o che hanno ricevuto altri agenti citotossici. Quando sia presente infiltrazione linfocitica del midollo osseo o quando questo sia ipoplastico la dose giornaliera non dovrebbe superare 0,1 mg/Kg. I bambini con sindrome nefrosica, i pazienti ai quali sono stati prescritti regimi posologici ad alte dosi intermittenti e i pazienti con anamnesi di disturbi convulsivi, devono essere attentamente monitorati dopo somministrazione di LEUKERAN, in quanto possono presentare un rischio più elevato di convulsioni.
Insufficienza renale Nei pazienti con ridotta funzionalità renale il controllo deve essere particolarmente attento, dato che essi sono sottoposti ad una ulteriore mielosoppressione associata con elevati valori di azotemia. Insufficienza epatica Il metabolismo di LEUKERAN è ancora oggetto di indagine, si deve pertanto considerare la possibilità di una riduzione del dosaggio nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche. Mutagenesi e cancerogenesi E' stato dimostrato che il clorambucile può causare nell'uomo danni cromatidici o cromosomici.
E' stato riferito lo sviluppo di leucemia acuta dopo la terapia con clorambucile per leucemia linfocitica cronica.
Tuttavia non è chiaro se la leucemia acuta faccia parte della normale progressione della malattia o se sia causata dalla chemioterapia.
Un raffronto tra pazienti con carcinoma ovarico, trattati con agenti alchilanti, rispetto ad altri non trattati, ha evidenziato che l'uso degli agenti alchilanti compreso il clorambucile, aumenta marcatamente l'incidenza di leucemia acuta. E' stata anche riferita l'insorgenza di leucemia mielogena acuta in una piccola proporzione di pazienti in trattamento a lungo termine con clorambucile come terapia adiuvante della neoplasia mammaria. Il rischio leucemogeno deve essere valutato rispetto ai potenziali benefici terapeutici.
Effetti sulla fertilità Il clorambucile può causare soppressione della funzione ovarica ed è stata riferita amenorrea dopo terapia con il farmaco.
E' stata anche osservata azoospermia come risultato della terapia con clorambucile, sebbene si ritenga che sia necessaria una dose totale di almeno 400 mg. Una ripresa della spermatogenesi di grado variabile, è stata osservata in pazienti con linfoma dopo trattamenti con dosi totale di clorambucile pari a 410.2600 mg.

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Le vaccinazioni con vaccini derivanti da organismi vivi non sono raccomandate negli individui immunocompromessi (vedere 4.4). Studi su animali indicano che i pazienti che ricevono fenilbutazone possono necessitare di una riduzione della dose standard di clorambucile a causa della possibilità di un aumento della tossicità del medesimo. 2 - 2

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Gravidanza L'uso del clorambucile in gravidanza deve essere evitato ove possibile e particolarmente durante il primo trimestre.
Per ogni singolo caso è bene valutare il rischio per il feto con i benefici terapeutici attesi per la madre. Come nel caso di tutti gli altri trattamenti chemioterapici citotossici, adeguate precauzioni contraccettive devono essere impiegate quando ad uno dei partner venga somministrato LEUKERAN.
Inoltre è importante ricordare che LEUKERAN, come gli altri agenti citotossici, è potenzialmente teratogeno (vedere 5.3).
Allattamento Le madri in terapia con LEUKERAN non devono allattare al seno.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

Non esistono dati.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

Per questo prodotto non esiste una documentazione clinica attuale da usare a supporto per la determinazione della frequenza degli effetti indesiderati.
Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a seconda della dose ricevuta ed anche del fatto che il clorambucile venga somministrato in combinazione con altri agenti terapeutici. La seguente convenzione è stata utilizzata per la classificazione delle frequenze: molto comuni (>1/10), comuni (>1/100, <1/10), non comuni (>1/1000, <1/100), rari (>1/10000, <1/1000), molto rari (<1/10000). Disturbi ematologici e del sistema linfatico Molto comuni: mielosoppressione Molto rari: aplasia midollare irreversibile Sebbene si verifichi frequentemente mielosoppressione, questa è normalmente reversibile, a condizione che la terapia sia sospesa in tempo. Disturbi del sistema immunitario Non comuni: rash Rari: reazioni allergiche quali orticaria ed edema angioneurotico, a seguito della prima somministrazione o delle successive.
Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. (vedere Disturbi della cute e del sottocutaneo) In rare occasioni è stata riferita una progressione del rash cutaneo fino a condizioni gravi comprese la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Disturbi del sistema nervoso Comuni: convulsioni nei bambini con sindrome nefrosica. Rari: convulsioni*, focali e/o generalizzate in bambini e adulti ai quali veniva somministrato clorambucile con dosi terapeutiche giornaliere o con regimi terapeutici ad alte dosi intermittenti. Molto rari: Sono stati anche riportati disturbi del movimento compresi tremori, contrazioni muscolari e mioclonie in assenza di convulsioni.
Neuropatie periferiche. * I pazienti con anamnesi di disturbi convulsivi possono essere particolarmente suscettibili. Disturbi respiratori, del torace e del mediastino Molto rari: fibrosi polmonare interstiziale, polmonite interstiziale. In pazienti con leucemia linfocitica cronica in terapia a lungo termine con clorambucile, è stata occasionalmente riportata grave fibrosi polmonare interstiziale, che può tuttavia regredire dopo la sospensione della terapia. Disturbi gastrointestinali Comuni: disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea ed ulcerazioni orali. Disturbi epato-biliari Rari: epatotossicità, ittero. Disturbi della cute e del sottocutaneo Non comuni: rash Rari: reazioni allergiche quali orticaria ed edema angioneurotico, a seguito della prima somministrazione o delle successive.
Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. (vedere Disturbi del sistema immunitario) In rare occasioni è stata riferita una progressione del rash cutaneo fino a condizioni gravi comprese la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Disturbi renali ed urinari 3 - 3 Molto rari: cistite abatterica. Disturbi generali e relativi al sito di somministrazione Rari: febbre da farmaci.

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Sintomi e segni Una pancitopenia reversibile è il segno principale di iperdosaggio accidentale di clorambucile.
La tossicità neurologica si manifesta variamente da comportamento agitato ed atassia fino a convulsioni generalizzate. Trattamento Dato che non esiste un antidoto si deve controllare da vicino lo stato ematologico e prendere tutte le misure generali di supporto congiuntamente, quando necessario, a trasfusioni di sangue.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antineoplastici – sostanze alchilanti – analoghi delle mostarde azotate - Codice ATC: L01AA02. Meccanismo d´azione Il clorambucile è un derivato della mostarda aromatica azotata che agisce come agente alchilante bifunzionale.
L' alchilazione ha luogo attraverso la formazione di un radicale etilenimonio altamente reattivo.
Il probabile meccanismo d'azione prevede la formazione di un "cross-linkage" del derivato etilenimonio alla doppia elica del DNA ed una conseguente interferenza sulla replicazione del DNA stesso.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

Metabolismo Il metabolismo nell'uomo sembra essere simile a quanto osservato nell'animale e coinvolge una S- ossidazione della catena laterale dell'acido butirrico.
Il maggior metabolita del clorambucile è l'acido bis- 2.cloroetil-2.(4.aminofenil) acetico [mostarda dell'acido fenilacetico (PAAM)].
In uno studio con 12 pazienti ai quali sono stati somministrati 0,2 mg/kg di peso corporeo di clorambucile per via orale, la concentrazione plasmatica al picco di PAAM (306+73 ng/ml), corretta in base alla dose media, veniva raggiunta entro 1.3 ore.
La media dell'emivita plasmatica terminale di eliminazione è stata di 1.8+0.4 ore. Il significativo contributo del PAAM all'attività alchilante del farmaco è stato evidente, in quanto la media dell'area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) del PAAM è stata approssimativamente 1.33 volte maggiore della AUC del clorambucile. Eliminazione In uno studio con 12 pazienti ai quali sono stati somministrati 0,2 mg/kg di peso corporeo di clorambucile per via orale.
La media (+SD) della emivita plasmatica terminale di eliminazione è stata di 1.3+0.5 ore. Dopo somministrazione orale di clorambucile marcato 14C, il picco della radioattività plasmatica si osserva tra i 40-70 minuti.
Studi hanno mostrato come il clorambucile scompaia dal plasma con una fase di vita terminale media di 1.5 ore e che la sua escrezione urinaria sia bassa.
Un livello alto di radioattività urinaria dopo somministrazione orale o endovenosa di clorambucile marcato 14C indica che il farmaco è ben assorbito in seguito a somministrazione orale.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

Mutagenesi e cancerogenesi Come gli altri agenti citotossici, il clorambucile è mutageno nei test di genotossicità in vitro ed in vivo, ed è cancerogeno negli animali e nell'uomo.
Effetti sulla fertilità Il clorambucile ha mostrato nel ratto di danneggiare la spermatogenesi e di causare atrofia testicolare.
Teratogenesi Il clorambucile ha mostrato di indurre anomalie di sviluppo, quali coda corta o ritorta, microcefalia o exencefalia, anomalie digitali comprese ectro-, brachi-, sin- e polidattilia e anomalie delle ossa lunghe quali riduzione in lunghezza, assenza di uno o più componenti, totale assenza dei nuclei di ossificazione nell'embrione del topo e del ratto a seguito di singola somministrazione orale di 4.20 mg/kg.
Il clorambucile ha anche mostrato di indurre anomalie renali nella prole di ratti a seguito di singola iniezione intraperitoneale di 3.6 mg/kg.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Compresse rivestite con film 2 mg: Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio anidro, silice colloidale anidra, acido stearico.
Rivestimento della compressa: ipromellosa, titanio diossido, ossido di ferro giallo sintetico, ossido di ferro rosso sintetico, macrogol 4 - 4 Compresse 5 mg: lattosio; amido di mais; magnesio stearato; saccarosio; amido di mais pregelatinizzato; giallo chinolina (E104).

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Non sono note incompatibilità con altri farmaci.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Conservare in luogo asciutto e a temperatura tra 2°C e 8°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

LEUKERAN 2 mg è fornito come compresse, marroni, rotonde, biconvesse, contenute in flacone di vetro ambrato con chiusura a prova di bambino da 25 e 50 compresse. LEUKERAN 5 mg è fornito come compresse, gialle, rotonde, biconvesse, contenute in flacone di vetro ambrato con chiusura a prova di bambino da 25 compresse.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Manipolazione sicura di LEUKERAN Compresse La manipolazione di LEUKERAN compresse deve seguire le raccomandazioni che si riferiscono ai farmaci citotossici in accordo con le normative vigenti. Accertato che il rivestimento esterno della compressa è intatto, non ci sono rischi nel maneggiare LEUKERAN compresse. Le compresse di LEUKERAN non devono essere divise.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

The Wellcome Foundation Ltd.
– Greenford -Gran Bretagna. Rappresentante legale e di vendita: GlaxoSmithKline S.p.A.
- Via A.
Fleming 2 - Verona.

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

Flacone da 25 compresse rivestite con film da 2 mg: A.I.C.
024790026 Flacone da 50 compresse rivestite con film da 2 mg: A.I.C.
024790038 (Sospesa) Flacone da 25 compresse da 5 mg: A.I.C.
024790014 (Sospesa)

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

Flacone da 25 compresse da 5 mg: 13 ottobre 1982 / Maggio 2005 Flacone da 25 e 50 compresse rivestite con film da 2 mg: 28 marzo 2001 / Maggio 2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.

Ottobre 2005 w