Losazid 25
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

LOSAZID 100 mg + 25 mg

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

- Ogni compressa rivestita con film contiene: Principi attivi: losartan potassico 100,00 mg (pari a losartan 91,52 mg e potassio 8,48 mg, equivalente a 0,216 mEq) e idroclorotiazide 25,00 mg. Per gli eccipienti vedere sezione 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Compresse rivestite con film.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa in pazienti per i quali è appropriata una terapia di associazione.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

Nei pazienti che non rispondono in maniera adeguata al trattamento con losartan potassico e idroclorotiazide 50 mg + 12,5 mg il dosaggio può essere aumentato ad una compressa al giorno di LOSAZID 100 mg + 25 mg compresse rivestite con film.
Da ricordare che l'effetto antiipertensivo massimo viene raggiunto nell'arco di tre settimane dall'inizio della terapia. Il trattamento con LOSAZID non deve essere iniziato in pazienti ipovolemici (ad es., quelli trattati con alte dosi di diuretici), (vedere sezione 4.4). LOSAZID non è raccomandato in pazienti con compromissione severa della funzione renale (clearance della creatinina ≤30 ml/min) o in pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere sezione 4.4). LOSAZID non deve essere usato come terapia iniziale nei pazienti anziani.
LOSAZID può essere somministrato in associazione con altri agenti antiipertensivi, in particolare calcio-antagonisti e beta-bloccanti. Il medicinale può essere somministrato sia durante che fuori dai pasti.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

Il medicinale è controindicato in pazienti ipersensibili al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
La presenza di idroclorotiazide rende il prodotto controindicato in pazienti con anuria o ipersensibilità ad altri farmaci sulfamidico-derivati. Gravidanza e allattamento (vedere sezione 4.6).
Età pediatrica (vedere sezione 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

Losartan-idroclorotiazide: Ipersensibilità: angioedema (vedere sezione 4.8).
Compromissione della funzione epatica e renale: LOSAZID non è raccomandato in pazienti con compromissione della funzione epatica o con compromissione severa della funzione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), (vedere sezione 4.2). Losartan: Compromissione della funzione renale: In individui sensibili, come conseguenza dell'inibizione del sistema renina-angiotensina, sono stati riportati cambiamenti della funzione renale inclusa l'insufficienza renale; questi cambiamenti nella funzione renale possono essere reversibili con la sospensione della terapia. Altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina possono aumentare l'azotemia e la creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o con stenosi unilaterale in caso di rene unico.
Con il losartan sono stati riportati effetti simili; questi cambiamenti nella funzione renale possono essere reversibili con la sospensione della terapia. Idroclorotiazide: Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico: Come con tutte le terapie antiipertensive, in alcuni pazienti può verificarsi ipotensione sintomatica. I pazienti devono essere esaminati per quanto concerne la presenza di segni clinici di squilibrio idrico o elettrolitico, per esempio deplezione volemica, iposodiemia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesiemia o ipopotassiemia che si possono verificare in corso di diarrea o vomito intercorrenti.
Come in tutti i pazienti sottoposti a trattamento con diuretici, si devono eseguire controlli periodici degli elettroliti sierici ad intervalli adeguati. Effetti metabolici ed endocrini: La terapia tiazidica può alterare la tolleranza al glucosio.
Di conseguenza, può rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio degli agenti antidiabetici, inclusa l'insulina (vedere sezione 4.5). I tiazidi possono diminuire l'escrezione urinaria di calcio e produrre aumenti lievi e intermittenti del calcio sierico.
Un'ipercalcemia marcata può essere la prova di un iperparatiroidismo non diagnosticato.
I tiazidi devono essere sospesi prima di effettuare esami per la funzione paratiroidea. Innalzamenti dei valori di colesterolo e dei trigliceridi possono essere associati alla terapia diuretica tiazidica. In alcuni pazienti la somministrazione di tiazidi può precipitare un'iperuricemia e/o gotta.
PoichĂ© il losartan abbassa i livelli di acido urico, losartan in associazione con idroclorotiazide attenua l'iperuricemia indotta dai diuretici. Altro: Nei pazienti in trattamento con tiazidi, reazioni di ipersensibilità possono manifestarsi con o senza storia di allergia o asma bronchiale.
Con l'uso dei tiazidi è stata osservata l'esacerbazione o l'attivazione del lupus eritematoso sistemico. Uso Pediatrico: La sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state dimostrate, per cui il farmaco è controindicato in età pediatrica (vedere sezione 4.3). Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini.

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Losartan: Negli studi di farmacocinetica clinica, non sono state osservate interazioni medicamentose di rilevanza clinica con idroclorotiazide, digossina, warfarin, cimetidina, fenobarbitale (vedere di seguito: Idroclorotiazide - Alcool, barbiturici o narcotici) ketoconazolo ed eritromicina.
E' stata riferita una riduzione dei livelli di metabolita attivo con rifampicina e fluconazolo.
Non sono state valutate le conseguenze cliniche di tali interazioni. Come con altri farmaci che bloccano l'angiotensina II o i suoi effetti, l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (per esempio, spironolattone, triamterene ed amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale che contengono potassio possono comportare aumenti della potassiemia. Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e dei suoi effetti tossici sono stati riportati durante la somministrazione contemporanea di litio con ACE inibitori.
Sono stati riportati casi molto rari anche con gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II.
La co-somministrazione di litio e losartan deve essere effettuata con cautela.
Se tale associazione fosse necessaria, è consigliabile controllare i livelli sierici di litio durante l'uso concomitante. Co-somministrazione con FANS: quando gli antagonisti dell'angiotensina II sono somministrati simultaneamente con farmaci anti-infiammatori non steroidei (per es.
inibitori selettivi della Cox 2, acido acetil salicilico (>3g/die), e FANS non selettivi), si può verificare un'attenuazione dell'effetto anti-ipertensivo. Come con gli Ace-inibitori, l'uso concomitante di Antagonisti dell'angiotensina II e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico specialmente in pazienti con pre-esistente compromessa funzione renale.
La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani.
I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all'inizio della terapia concomitante. Idroclorotiazide: I seguenti farmaci, se somministrati in concomitanza, possono interagire con i diuretici tiazidici: Alcool, barbiturici o narcotici: può verificarsi un potenziamento dell'ipotensione ortostatica.
Farmaci antidiabetici (agenti orali e insulina): può rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio del farmaco antidiabetico. Altri farmaci antiipertensivi: possono verificarsi effetti additivi o potenziamento. Colestiramina e resine di colestipolo: l'assorbimento dell'idroclorotiazide viene compromesso dalla presenza di resine a scambio anionico.
Dosi singole di colestiramina o di colestipolo si legano con l'idroclorotiazide e ne riducono l'assorbimento a livello del tratto gastrointestinale fino all'85% e al 43%, rispettivamente.
LOSAZID deve, pertanto, essere somministrato un'ora prima dell'assunzione della resina. Corticosteroidi, ACTH: possono intensificare la deplezione elettrolitica, in particolare l'ipopotassiemia. Amine pressorie (es.
adrenalina): è possibile una riduzione della risposta alle amine pressorie, ma non tale da precluderne la somministrazione. Miorilassanti, non depolarizzanti (es.
tubocurarina): è possibile un potenziamento della responsività al miorilassante. Litio: I diuretici riducono la clearance renale del litio, comportando un alto rischio di tossicità da litio; non è raccomandato l'uso concomitante.
Leggere attentamente la scheda tecnica del preparato a base di litio, prima di utilizzare tali preparazioni. Farmaci antinfiammatori non steroidei: in alcuni pazienti, la somministrazione di un antinfiammatorio non steroideo può diminuire l'effetto diuretico, natriuretico e antiipertensivo dei diuretici. Interazioni farmaco/esami di laboratorio: a causa dei loro effetti sul metabolismo del calcio, i tiazidi possono interferire con gli esami per la funzione paratiroidea (vedere sezione 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Uso in gravidanza: LOSAZID è controindicato in gravidanza. I farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina, se somministrati durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza, possono causare danni o addirittura morte del feto.
Quando viene accertato lo stato di gravidanza, LOSAZID va sospeso il più presto possibile. Sebbene non esistano informazioni sull'uso di LOSAZID nelle donne in gravidanza, in studi su animali con losartan sono stati osservati danni fetali e neonatali e morte e si ritiene che la causa sia mediata farmacologicamente dagli effetti sul sistema renina-angiotensina.
Nell'uomo, la perfusione renale del feto, che dipende dallo sviluppo del sistema renina-angiotensina, inizia nel secondo trimestre di gravidanza; quindi il rischio per il feto aumenta se LOSAZID viene somministrato durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza. I tiazidi attraversano la barriera placentare e sono presenti nel sangue del cordone ombelicale.
L'uso routinario di diuretici in donne in gravidanza altrimenti sane non è raccomandato, ed espone sia la madre che il feto ad un inutile pericolo, che comprende ittero fetale o neonatale, trombocitopenia e, forse, anche altre reazioni indesiderate che sono state osservate negli adulti.
I diuretici non prevengono l'insorgenza della tossiemia gravidica, e non è stata sufficientemente dimostrata la loro utilità nel trattamento di questa condizione. Uso durante l'allattamento: Non è noto se losartan viene escreto nel latte umano.
Nell'uomo, i tiazidi vengono escreti nel latte materno.
A causa dei potenziali effetti indesiderati nel lattante durante l'allattamento, si deve decidere se interrompere l'allattamento o la terapia, tenendo conto dell'importanza che il farmaco ha per la madre.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

Non esistono dati che indichino che LOSAZID interferisce sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

Negli studi clinici condotti con losartan/idroclorotiazide non sono stati osservati eventi indesiderati specifici di questa associazione di farmaci.
Gli eventi indesiderati sono stati limitati a quelli riportati in precedenza con losartan e/o idroclorotiazide.
L'incidenza globale degli eventi indesiderati attribuibili alla terapia di associazione è risultata sovrapponibile a quella del placebo. Il trattamento con losartan/idroclorotiazide è stato generalmente ben tollerato.
Nella maggior parte dei casi gli effetti indesiderati sono stati di natura lieve e transitoria e non è stato necessario interrompere la terapia. In studi clinici controllati sull'ipertensione essenziale, il capogiro è stato l'unico effetto indesiderato riportato come correlato al farmaco, che si è verificato con un'incidenza più elevata di quella osservata con placebo, nell'1% o più dei pazienti trattati con losartan/idroclorotiazide. I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati con l'uso commerciale del farmaco. Ipersensibilità: reazioni anafilattiche; raramente è stato riportato angioedema che comprende gonfiore del laringe e della glottide e causa ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del viso, delle labbra, del faringe e/o della lingua in pazienti trattati con losartan; in alcuni di questi pazienti, l'angioedema si era già verificato con altri farmaci, compresi gli ACE-inibitori.
Con l'uso di losartan è stata raramente segnalata vasculite, inclusa la porpora di Henoch-Schönlein. Gastrointestinali: l'epatite è stata riportata raramente nei pazienti trattati con il losartan; diarrea. Respiratori: con l'uso di losartan è stata riportata tosse. Cutanei: orticaria. Parametri di laboratorio: Negli studi clinici controllati, variazioni clinicamente importanti dei parametri standard di laboratorio sono state raramente associate alla somministrazione di LOSAZID.
Iperkaliemia (potassio sierico >5,5 mEq/l) è stata osservata nello 0,7% dei pazienti, ma ciò non ha richiesto la sospensione del trattamento.
In casi rari è stato osservato un innalzamento dei livelli di SGPT, che si è generalmente risolto con la sospensione della terapia. In seguito alla somministrazione di losartan sono stati riportati casi di insufficienza renale (vedere sezione 4.4), alterazioni del gusto, mialgia, emicrania, orticaria, prurito.
In seguito alla somministrazione di idroclorotiazide sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati a carico di vari organi ed apparati: Cute: possono aversi alterazioni dermatologiche da ipersensibilità, quali porpora, fotosensibilizzazione, esantema, orticaria e, in casi rarissimi, angioite necrotizzante e sindrome di Stevens-Johnson. Apparato gastrointestinale: sono state osservate perdita dell'appetito, moderata nausea, vomito, gastrospasmo, diarrea o possibile stitichezza, pancreatite. Fegato: raramente colestasi intraepatica o ittero. Sistema nervoso centrale: possono verificarsi cefalea, sensazione di ottundimento, vertigini.
Occasionalmente disturbi del sonno, insonnia, depressione, parestesie, xantopsia. Sangue: è possibile che si verifichi trombocitopenia.
In casi isolati: leucopenia, agranulocitosi, anemia, porpora e, molto raramente, inibizione dell'attività del midollo osseo. Disturbi dell'equilibrio idrosalino: ipopotassiemia, iposodiemia, ipomagnesemia.
In casi isolati: alcalosi ipocloremica, ipercalcemia; in quest'ultima evenienza sono necessari ulteriori accertamenti diagnostici per evidenziare un possibile iperparatiroidismo. Disturbi metabolici: iperuricemia, iperglicemia, glicosuria o diminuzione della tolleranza ai glicidi; aumento del livello dei lipidi nel sangue in risposta a dosaggi elevati. Apparato cardiovascolare: aritmie cardiache, ipotensione ortostatica, che può essere potenziata da alcool, barbiturici, ipnotici o sedativi. Varie: altri effetti collaterali possono essere insufficienza renale, reazioni da idiosincrasia (edema polmonare), crampi muscolari, impotenza, astenia e raramente asma e reazioni anafilattoidi.

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Losartan: Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell'uomo. Le manifestazioni più probabili in caso di sovradosaggio sono ipotensione e tachicardia; in seguito alla stimolazione vagale potrebbe insorgere bradicardia. Se si verificasse ipotensione sintomatica, va intrapreso un trattamento di supporto come l'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. NĂ© il losartan nĂ© il suo metabolita attivo possono essere rimossi dal circolo mediante emodialisi. Idroclorotiazide: I segni e sintomi più comunemente osservati sono quelli prodotti dalla deplezione elettrolitica (ipopotassiemia, ipocloremia, iposodiemia) e dalla disidratazione conseguente ad un'eccessiva diuresi.
In caso di trattamento concomitante con digitale, l'ipopotassiemia può aumentare il rischio di aritmie cardiache.
Non si sa ancora fino a che punto l'idroclorotiazide possa essere rimosso con emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Categoria farmacoterapeutica: ANTAGONISTI DELL'ANGIOTENSINA II E DIURETICI Codice ATC C09DA01 LOSAZID (losartan/idroclorotiazide) è l'associazione di un antagonista recettoriale dell'angiotensina II, il losartan, con un diuretico, l'idroclorotiazide. Losartan: Il losartan è un antagonista recettoriale dell'angiotensina II. In base ai saggi farmacologici e di legame, il losartan si lega selettivamente al recettore AT1.
L'angiotensina II si lega al recettore AT1, presente in molti tessuti (ad es., muscolatura liscia vascolare, ghiandola surrenale, reni e cuore) e stimola importanti attività biologiche, tra le quali la vasocostrizione e la secrezione di aldosterone.
L'angiotensina II stimola, inoltre, la proliferazione cellulare della muscolatura liscia. In vitro e in vivo sia il losartan che il suo metabolita carbossilico farmacologicamente attivo (E- 3174), inibiscono ogni attività fisiologicamente rilevante dell'angiotensina II, e ciò indipendentemente dall'origine e dal processo di sintesi. Con la somministrazione di losartan, l'interruzione del feedback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione di renina porta ad un aumento dell'attività reninica plasmatica, il che causa un incremento dell' angiotensina II.
Nonostante questi aumenti, vengono mantenute l'attività antiipertensiva e la soppressione della concentrazione di aldosterone plasmatico, il che indica un blocco efficace del recettore dell'angiotensina II. Il losartan si lega selettivamente al recettore per l'AT1, e non si lega o blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare.
Inoltre, il losartan non inibisce l'ACE (chininasi II), l'enzima che degrada la bradichinina.
Di conseguenza, il trattamento con losartan non è accompagnato da quegli effetti che non sono direttamente correlati al blocco del recettore AT1, quali il potenziamento degli effetti mediati dalla bradichinina o l'insorgenza di edema (losartan 1,7%, placebo 1,9%), non sono associati al losartan. ďż˝ˆ stato dimostrato che il losartan blocca le risposte all'angiotensina I e all'angiotensina II, senza interferire con la risposta alla bradichinina, un dato che concorda con il meccanismo di azione specifico del losartan.
Al contrario, è stato dimostrato che l'ACE-inibitore blocca la risposta all'angiotensina I ed aumenta la risposta alla bradichinina senza alterare la risposta all'angiotensina II.
Questo rappresenta una distinzione farmacodinamica tra losartan e ACE-inibitori. Uno studio controllato della durata di 8 settimane è stato specificamente realizzato per valutare l'incidenza della tosse nei pazienti ipertesi con anamnesi di tosse in corso di terapia con ACE- inibitori.
In questo studio fra i pazienti trattati con losartan e quelli trattati con idroclorotiazide l'incidenza di tosse è stata simile ed è risultata significativamente inferiore a quella osservata fra i pazienti trattati nuovamente con un ACE-inibitore.
Inoltre, in un'analisi globale di 16 studi clinici in doppio cieco condotti su 4.131 pazienti, l'incidenza della tosse riferita spontaneamente dai pazienti trattati con losartan è risultata simile (3,1%) a quella dei pazienti cui era stato somministrato placebo (2,6%) o con idroclorotiazide (4,1%), mentre nel gruppo trattato con gli ACE-inibitori l'incidenza è stata dell'8,8%. Nei pazienti ipertesi non diabetici con proteinuria, la somministrazione di losartan riduce in maniera significativa la proteinuria e la frazione di escrezione di albumina e di IgG.
Il losartan conserva la velocità di filtrazione glomerulare e riduce la frazione di filtrazione.
Generalmente, il losartan causa una riduzione dei livelli dell'acido urico sierico (di solito <0,4 mg/dl), riduzione che persiste nella terapia cronica. Il losartan non ha effetti sui riflessi simpatici né un effetto prolungato sulla noradrenalina plasmatica. Nei pazienti affetti da insufficienza ventricolare sinistra, dosaggi di losartan da 25 mg e 50 mg hanno prodotto effetti emodinamici e neurormonali favorevoli, caratterizzati da aumento dell'indice cardiaco, da diminuzione della pressione di incuneamento capillare polmonare, delle resistenze vascolari sistemiche, della pressione arteriosa sistemica media e della frequenza cardiaca e da una riduzione dei livelli circolanti di aldosterone e noradrenalina.
In questi pazienti affetti da insufficienza cardiaca, l'insorgenza di ipotensione è stata correlata alla dose . Losartan -idroclorotiazide: Gli effetti antiipertensivi di losartan e idroclorotiazide sono additivi.
Alcuni studi clinici hanno rivelato che dopo 12 settimane di terapia con losartan (50 mg) e idroclorotiazide (12,5 mg) la pressione arteriosa diastolica a fine effetto in posizione seduta era diminuita in media di 13,2 mmHg.
Negli studi clinici, durati anche un anno, l'effetto antiipertensivo si è mantenuto immutato per tutta la durata dello studio.
Nonostante la riduzione della pressione arteriosa sia stata significativa, la somministrazione di LOSAZID non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca. LOSAZID è efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di sesso maschile e femminile, di età avanzata (≥65 anni) e non (<65 anni) ed è efficace nel trattamento di tutti i gradi di ipertensione.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

Assorbimento Losartan In seguito a somministrazione orale il losartan viene ben assorbito e sottoposto ad un metabolismo di primo passaggio, da cui si formano un metabolita attivo carbossilico e ad altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica di losartan compresse è di circa il 33%.
Il losartan ed il suo metabolita attivo raggiungono picchi medi di concentrazione in 1 ora e in 3.4 ore, rispettivamente.
Non è stato osservato nessun effetto di rilevanza clinica sul profilo della concentrazione plasmatica del losartan quando il farmaco è stato somministrato dopo un pasto standard. Distribuzione Losartan Il losartan e il suo metabolita attivo si legano entrambi alle proteine plasmatiche (>99%), principalmente all'albumina.
Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri.
Studi condotti sui ratti dimostrano che il passaggio di losartan attraverso la barriera ematoencefalica è scarso o nullo. Idroclorotiazide L'idroclorotiazide attraversa la placenta ma non la barriera ematoencefalica ed è escreto nel latte materno. Biotrasformazione Losartan Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale viene convertito nel metabolita attivo.
Dopo somministrazione endovenosa o orale di losartan marcato con 14C, la radioattività plasmatica viene attribuita principalmente al losartan e al suo metabolita attivo.
In circa l'1% dei soggetti che hanno partecipato agli studi è stata osservata una conversione minima del losartan nel suo metabolita attivo. Oltre al metabolita attivo, si formano anche dei metaboliti inattivi.
Eliminazione Losartan Le clearance plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo sono pari a circa 600 ml/min e 50 ml/min.
Le clearance renali del losartan e del suo metabolita sono circa 74 ml/min e 26 ml/min, rispettivamente.
Circa il 4% della dose orale di losartan viene escreto immodificato con le urine, e il 6% circa sotto forma di metabolita attivo.
Le cinetiche di losartan e del suo metabolita attivo, hanno un andamento lineare con il losartan fino ad un dosaggio orale massimo di 200 mg. Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica del losartan e del suo metabolita attivo si riducono in modo poliesponenziale con un'emivita terminale di circa 2 ore e 6.9 ore, rispettivamente.
Con un dosaggio di 100 mg in monosomministrazione giornaliera, non si verifica un accumulo significativo nel plasma né del losartan né del suo metabolita attivo. Il losartan e i suoi metaboliti vengono escreti con la bile e con le urine.
Nell'uomo, dopo somministrazione di una dose orale di losartan marcato con 14C, la radioattività viene ritrovata per il 35% circa nelle urine e per il 58% nelle feci. NĂ© il losartan nĂ© il suo metabolita attivo vengono rimossi dal circolo con l'emodialisi.
Idroclorotiazide L'idroclorotiazide non viene metabolizzato, ma è rapidamente eliminato per via renale.
Con il monitoraggio dei livelli plasmatici per almeno 24 ore, si è osservato che l'emivita plasmatica variava in un range di 5,6.14,8 ore.
Almeno il 61% della dose orale è eliminata immodificata entro 24 ore. Caratteristiche dei Pazienti Losartan-idroclorotiazide Negli ipertesi anziani, le concentrazioni plasmatiche del losartan e dei suoi metaboliti attivi e l'assorbimento dell'idroclorotiazide non sono significativamente diverse da quelle degli ipertesi giovani. Losartan: Dopo somministrazione orale in pazienti affetti da cirrosi epatica alcolica lieve/moderata, sono state rilevate concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo pari rispettivamente a 5 volte e a 1,7 volte quella osservata in un gruppo di volontari giovani di sesso maschile. Le concentrazioni plasmatiche di losartan non sono alterate in pazienti con clearance della creatinina >10 ml/min.
L'AUC del losartan in pazienti emodializzati è circa 2 volte maggiore di quella in pazienti con funzione renale normale.
Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo non sono alterate in pazienti con insufficienza renale o in emodializzati. Né il losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi dal circolo mediante emodialisi.
Losartan/idroclorotiazide: Nell'ambito di uno studio sull'interazione farmacocinetica è stato rilevato che l'idroclorotiazide in dose pari a 12,5 mg non interferisce con la farmacocinetica del losartan, 50 mg, e viceversa.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

Losartan Tossicità acuta La DL50 orale di losartan è 2248 mg/kg (6744 mg/m2) in topi maschi (1124 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo).
Una significativa mortalità è stata osservata su topi e ratti con un dosaggio rispettivamente di 1000 mg/kg (3000 mg/m2) e di 2000 mg/kg (11.800 mg/m2), (500 e 1000 volte la dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo, considerando un paziente di 50 kg). Tossicità cronica La tossicita' potenziale di losartan è stata valutata in una serie di studi con dosi orali ripetute di durata fino a tre mesi (scimmie) e fino ad un anno (ratti e cani).
Non sono stati rilevati dati che precludano la somministrazione ai dosaggi terapeutici. Carcinogenesi Losartan non è stato cancerogeno quando somministrato ai massimi dosaggi tollerati a ratti e topi rispettivamente per 105 e 92 settimane.
I margini dell'esposizione sistemica per il losartan e il suo metabolita farmacologicamente attivo conseguente a tali dosaggi sono stati maggiori di quelli osservati in uomini trattati con 50 mg di losartan di circa 270 e 150 volte (ratti) e 45 e 27 volte (topi).
Mutagenesi I test di mutagenesi microbica e su cellule di mammifero V-79 con losartan sono risultati negativi.
Inoltre non è stata evidenziata genotossicità diretta in test in vitro di aberrazione cromosomica e di eluzione alcalina a concentrazioni circa 1700 volte superiori al livello plasmatico massimo raggiunto nell'uomo al livello di dosaggio terapeutico raccomandato.
Similmente non sono state indotte aberrazioni cromosomiche in cellule di midollo osseo di topi maschi e femmine trattati con dosi orali tossiche fino a 1500 mg/kg (4500 mg/m2) (750 volte la dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo).
Anche il metabolita attivo non ha mostrato evidenza di genotossicità in test di aberrazione cromosomica in vitro, di eluzione alcalina in vitro e di mutagenesi microbica. Tossicità su Sviluppo e Riproduzione In studi su ratti maschi e femmine trattati con dosaggi orali di losartan fino a circa 150 e 300 mg/kg/die rispettivamente, non sono state osservate interferenze con la fertilità e la riproduzione.
I margini dell'esposizione sistemica per losartan e per il suo metabolita farmacologicamente attivo conseguente a questi dosaggi sono stati superiori a quelli raggiunti nell'uomo con la massima dose giornaliera raccomandata di circa 150 e 125 volte (ratti maschi) e 300/170 volte (ratti femmine).
Il Losartan ha mostrato di indurre effetti indesiderati nel feto e nel neonato di ratto.
Gli effetti comprendono: diminuzione ponderale, mortalità e/o tossicità renale.
Sulla base di valutazioni farmacocinetiche, questi dati vengono attribuiti all'esposizione al farmaco durante il periodo avanzato della gravidanza o durante l'allattamento.
Idroclorotiazide In studi di tossicologia acuta e cronica è stato osservato che l'idroclorotiazide presenta una tossicità relativamente bassa.
In studi di tossicologia animale acuta la DL50 nei topi è maggiore di 10.000 mg/kg in sospensione per os e 884 mg/kg per endovena.
Nei ratti la DL50 acuta è maggiore di 10.000 mg/kg in sospensione per os e 3.130 mg/kg in sospensione per via intraperitoneale.
Nei conigli la DL50 acuta endovena è 461 mg/kg e nel cane circa 1.000 mg/kg.
I cani tollerano fino a 2.000 mg/kg per os senza segni di tossicità.
Negli studi di tossicologia orale cronica nel ratto, utilizzando dosi fino a 2.000 mg/kg/die per 5 giorni a settimana per 26 settimane, non sono stati osservati segni dell'effetto del farmaco, nè alterazioni correlate al farmaco all'autopsia.
L'idroclorotiazide è stato somministrato in ratti in uno studio di due cucciolate, nel topo in uno studio di 2 generazioni e in conigli con test di gravidanza positivo.
Nessuno di questi studi ha mostrato effetti teratogeni dell'idroclorotiazide.
La prole accresciuta fino allo svezzamento o alla maturità non ha mostrato segni di effetti correlabili al trattamento.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, titanio diossido, E104 giallo chinolina su alluminio idrato, cera carnauba.

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Nessuna nota.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

A confezionamento integro: 3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Conservare a temperatura non superiore a 30°C, al riparo dall'umidità.
Conservare la confezione ermeticamente chiusa.
Conservare nel confezionamento originale.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Le compresse sono contenute in blister opaco in PVC/PE/PVDC e alluminio.
LOSAZID 100 mg + 25 mg compresse rivestite con film - 28 compresse

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Nessuna.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Viale Shakespeare, 47 - 00144 Roma

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

LOSAZID 100 mg + 25 mg compresse rivestite con film 28 compresse AIC n.
031497047

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - Inizio Pagina.

Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

Settembre 2001

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - Inizio Pagina.

La sostanza non è soggetta al D.P.R.
309/90.

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.

01/04/2006