Neo-Lotan
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

NEO-LOTAN 50 mg compresse rivestite con film

NEO-LOTAN 100 mg compresse rivestite con film

NEO-LOTAN 12,5 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Ogni compressa rivestita con film di NEO-LOTAN 50 mg contiene:

losartan potassico 50 mg pari a losartan 45,76 mg e a potassio 4,24 mg o 0,108 mEq.

Ogni compressa rivestita con film di NEO-LOTAN 100 mg contiene:

losartan potassico 100 mg pari a losartan 91,52 mg e a potassio 8,48 mg o 0,216 mEq.

Ogni compressa rivestita con film di NEO-LOTAN 12,5 mg contiene:

losartan potassico12,5 mg pari a losartan 11,44 mg e a potassio 1,06 mg o 0,027 mEq.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Compresse rivestite con film.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

Ipertensione

NEO-LOTAN è indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa.

NEO-LOTAN è indicato in pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra per ridurre il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolari, rappresentato prevalentemente dal rischio di ictus.

Insufficienza cardiaca

NEO-LOTAN è indicato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca, quando il trattamento con un ACE inibitore non è tollerato o è controindicato. Non sono da trasferire ad una terapia con NEO-LOTAN i pazienti con insufficienza cardiaca che sono stati stabilizzati con un ACE inibitore.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

NEO-LOTAN può essere somministrato durante o fuori dai pasti.

NEO-LOTAN può essere somministrato con altri farmaci antiipertensivi.

Ipertensione

Per la maggior parte dei pazienti, la dose iniziale e di mantenimento è di solito 50 mg in monosomministrazione giornaliera. L'effetto antiipertensivo massimo si ottiene dopo 3-6 settimane dall'inizio della terapia. Alcuni pazienti possono trarre un ulteriore beneficio aumentando il dosaggio a 100 mg in monosomministrazione giornaliera.

In caso di pazienti ipovolemici (per es. quelli trattati con alte dosi di diuretico), si deve considerare una dose iniziale di 25 mg in monosomministrazione giornaliera (vedere sezione 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso).

In pazienti anziani o in pazienti con compromissione renale, compresi gli emodializzati, non sono necessari aggiustamenti del dosaggio iniziale. Una dose più bassa va considerata nei pazienti con anamnesi di compromissione epatica (vedere sezione 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso).

Pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra: il dosaggio iniziale è usualmente di 50 mg di NEO-LOTAN in monosomministrazione giornaliera. In base alla risposta pressoria, si deve aggiungere una bassa dose di idroclorotiazide e/o il dosaggio di NEO-LOTAN deve essere aumentato a 100 mg in monosomministrazione giornaliera.

Insufficienza cardiaca

Il dosaggio iniziale di losartan in pazienti con insufficienza cardiaca è 12,5 mg (1 compressa di NEO-LOTAN 12,5 mg compresse rivestite con film) in monosomministrazione giornaliera. Il dosaggio deve essere in genere titolato ad intervalli settimanali (ad es., 12,5 mg al giorno, 25 mg al giorno, 50 mg al giorno) fino a raggiungere il dosaggio abituale di 50 mg (1 compressa di NEO-LOTAN 50 mg compresse rivestite con film) in monosomministrazione giornaliera, in base alla tollerabilità del paziente.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

NEO-LOTAN è controindicato in caso di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto o altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico.

Gravidanza. Allattamento (vedere sezione 4.6 Gravidanza e allattamento). Età pediatrica (vedere sezione 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Uso pediatrico).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

Ipersensibilità: angioedema (vedere sezione 4.8 Effetti indesiderati).

Ipotensione e squilibrio idro-elettrolitico

In pazienti ipovolemici (per es. in quelli trattati con alte dosi di diuretico) può verificarsi un'ipotensione sintomatica. Queste condizioni vanno corrette prima della somministrazione di NEO-LOTAN oppure quest'ultimo va utilizzato ad un dosaggio iniziale inferiore (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione).

Compromissione della funzione epatica

In base a dati farmacocinetici che dimostrano significativi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di losartan nei pazienti cirrotici, nel caso di pazienti con anamnesi di compromissione epatica deve essere preso in considerazione un dosaggio inferiore (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione e sezione 5. PROPRIETďż˝€ FARMACOLOGICHE - 5.2 Proprietà farmacocinetiche).

Compromissione della funzione renale

In individui sensibili, come conseguenza dell'inibizione del sistema renina-angiotensina, sono stati riportati cambiamenti della funzione renale inclusa l'insufficienza renale; questi cambiamenti della funzione renale possono essere reversibili con la sospensione della terapia.

Altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina possono aumentare l'azotemia e la creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o con stenosi unilaterale in caso di rene unico. Con NEO-LOTAN sono stati riportati effetti simili; questi cambiamenti nella funzione renale possono essere reversibili con la sospensione della terapia.

Uso Pediatrico

La sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state dimostrate, per cui il farmaco è controindicato in età pediatrica.

Uso in pazienti di razza nera con ipertensione ed ipertrofia ventricolare sinistra

In uno studio su pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra, NEO-LOTAN ha dimostrato di diminuire il rischio di ictus ed attacco cardiaco e di contribuire a prolungare la vita dei pazienti. Questi effetti benefici, che sono stati osservati in confronto al trattamento con un altro farmaco antiipertensivo, l'atenololo, non sono tuttavia risultati applicabili anche ai pazienti di razza nera.

Questo medicinale contiene lattosio, pertanto, i pazienti con malattie ereditarie rare come l'intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o la sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono usare questo medicinale.

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Negli studi di farmacocinetica, non sono state identificate interazioni medicamentose di rilevanza clinica con idroclorotiazide, digossina, warfarin, cimetidina, fenobarbitale, ketoconazolo ed eritromicina. E' stata riferita una riduzione dei livelli di metabolita attivo con rifampicina e fluconazolo. Non sono state valutate le conseguenze cliniche di tali interazioni.

Come con altri farmaci che bloccano l'angiotensina II o i suoi effetti, l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (per esempio, spironolattone, triamterene ed amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale da cucina che contengono potassio possono comportare aumenti della potassiemia.

Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e dei suoi effetti tossici sono stati riportati durante la somministrazione contemporanea di litio con ACE inibitori. Sono stati riportati casi molto rari anche con gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. La co-somministrazione di litio e losartan deve essere effettuata con cautela. Se tale associazione fosse necessaria, è consigliabile controllare i livelli sierici di litio durante l'uso concomitante.

Co-somministrazione con FANS: quando gli antagonisti dell'angiotensina II sono somministrati simultaneamente con farmaci anti-infiammatori non steroidei (per es. inibitori selettivi della Cox 2, acido acetil salicilico (>3g/die), e FANS non selettivi), si può verificare un'attenuazione dell'effetto anti-ipertensivo.

Come con gli Ace-inibitori, l'uso concomitante di Antagonisti dell'angiotensina II e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico specialmente in pazienti con pre-esistente compromessa funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all'inizio della terapia concomitante.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Uso in gravidanza

NEO-LOTAN è controindicato in gravidanza.

I farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina, se somministrati durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza, possono causare danni o addirittura morte del feto. Quando viene accertato lo stato di gravidanza, NEO-LOTAN va sospeso al più presto possibile.

Sebbene non esistano informazioni sull'uso di NEO-LOTAN nelle donne in gravidanza, in studi su animali con losartan sono stati osservati danni fetali e neonatali e morte e si ritiene che la causa sia mediata farmacologicamente dagli effetti sul sistema renina-angiotensina. Nell'uomo, la perfusione renale del feto, che dipende dallo sviluppo del sistema renina-angiotensina, inizia nel secondo trimestre di gravidanza; quindi il rischio per il feto aumenta se NEO-LOTAN viene somministrato durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza.

Uso durante l'allattamento

NEO-LOTAN è controindicato durante l'allattamento.

Non è noto se nell'uomo NEO-LOTAN sia escreto nel latte materno. Comunque, è stato evidenziato che, nel latte di ratto, sono presenti livelli significativi di losartan e del suo metabolita attivo. A causa dei potenziali effetti indesiderati nel neonato durante l'allattamento, va deciso se sospendere l'allattamento o la terapia, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

Non esistono dati che indicano che NEO-LOTAN interferisce sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

Il profilo di sicurezza di NEO-LOTAN è stato valutato in oltre 2.500 pazienti trattati per l'ipertensione essenziale.

Il trattamento con NEO-LOTAN è stato, in genere, ben tollerato; gli effetti collaterali sono stati in genere di natura lieve e transitoria e non è stata necessaria la sospensione del trattamento. L'incidenza globale di effetti collaterali riportati con NEO-LOTAN è stata comparabile a quella rilevata con placebo.

Negli studi clinici controllati sull'ipertensione essenziale, il capogiro è stato l'unico effetto collaterale riportato come correlato al farmaco che si è verificato con una incidenza più elevata di quella osservata con il placebo nell'1% o più dei pazienti trattati con NEO-LOTAN. Inoltre, gli effetti ortostatici correlati alla dose sono stati rilevati in meno dell'1% dei pazienti. Raramente è stato riportato rash, quantunque negli studi clinici controllati l'incidenza sia stata inferiore a quella osservata con placebo.

In questi studi clinici per l'ipertensione essenziale, controllati, in doppio cieco, i seguenti eventi indesiderati riportati con NEO-LOTAN si sono verificati nel ≥ 1% dei pazienti, indipendentemente dalla relazione con il farmaco:

NEO-LOTAN (n=2085) Placebo (n=535)
Organismo nella sua interezza
Dolore addominale 1,7 1,7
Astenia/faticabilità 3,8 3,9
Dolore toracico 1,1 2,6
Edema/gonfiore 1,7 1,9
Apparato cardiovascolare
Palpitazioni 1,0 0,4
Tachicardia 1,0 1,7
Apparato digerente
Diarrea 1,9 1,9
Dispepsia 1,1 1,5
Nausea 1,8 2,8
Apparato muscoloscheletrico
Dolore dorsale 1,6 1,1
Crampi muscolari 1,0 1,1
Sistema nervoso/sintomi psichiatrici
Capogiro 4,1 2,4
Cefalea 14,1 17,2
Insonnia 1,1 0,7
Apparato respiratorio
Tosse 3,1 2,6
Congestione nasale 1,3 1,1
Faringite 1,5 2,6
Disturbi dei seni 1,0 1,3
Infezioni del tratto respiratorio superiore 6,5 5,6

In uno studio clinico controllato in pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra NEO-LOTAN è stato generalmente ben tollerato. Gli effetti collaterali più comuni legati all'uso del farmaco sono stati capogiro, astenia/faticabilità e vertigini.

In studi clinici controllati per l'insufficienza cardiaca NEO-LOTAN è stato generalmente ben tollerato. Gli eventi indesiderati osservati sono stati quelli previsti per questo tipo di pazienti. I più comuni eventi indesiderati correlati al farmaco sono stati capogiro ed ipotensione.

Da quando il farmaco è entrato in commercio sono stati segnalati i seguenti eventi indesiderati:

Alterazioni del Sistema immunitario: reazioni anafilattiche; raramente è stato riportato angioedema che comprende gonfiore del laringe e della glottide causando ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del viso, delle labbra, del faringe e/o della lingua in pazienti trattati con losartan; in alcuni di questi pazienti, l'angioedema si era già verificato con altri farmaci, compresi gli ACE-inibitori. E' stata raramente segnalata vasculite, inclusa la porpora di Schönlein-Henoch.

Alterazioni dell'Apparato gastrointestinale: epatite (riportata raramente), alterazioni della funzione epatica, vomito.

Alterazioni del Sangue e del Sistema linfatico: anemia, trombocitopenia (riportata raramente).

Alterazioni dell'Apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: mialgia, artralgia.

Alterazioni del Sistema nervoso/Disturbi psichiatrici: emicrania, disgeusia.

Alterazioni dell'Apparato respiratorio, del torace e del mediastino: tosse.

Alterazioni della Cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria, prurito, eritroderma.

Parametri di Laboratorio

Negli studi clinici controllati per l'ipertensione essenziale, raramente sono state associate alla somministrazione di NEO-LOTAN alterazioni di rilevanza clinica dei parametri standard di laboratorio.

L'iperpotassiemia (potassio sierico >5,5 mEq/l) è stata rilevata nell'1,5% dei pazienti negli studi clinici sull'ipertensione.

In uno studio clinico su pazienti con diabete di tipo II con proteinuria, è stata segnalata iperkalemia nel 9,9% dei pazienti trattati con NEO-LOTAN e nel 3,4% dei pazienti trattati con placebo (vedere sezione 4.4 Speciali Avvertenze e Precauzioni per l'uso, Ipotensione e squilibrio idro-elettrolitico).

Raramente si sono verificati aumenti della SGPT, che in genere si sono risolti con la sospensione della terapia.

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell'uomo.

Le manifestazioni più probabili in caso di sovradosaggio sono ipotensione e tachicardia; in seguito alla stimolazione vagale potrebbe insorgere bradicardia. Se si verificasse ipotensione sintomatica, va intrapreso un trattamento di supporto, come l'infusione endovenosa di soluzione fisiologica.

Né il losartan né il suo metabolita attivo possono essere rimossi dal circolo mediante emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Categoria farmacoterapeutica: - antagonisti dell'angiotensina II

Codice ATC C09CA01

NEO-LOTAN è un antagonista recettoriale dell'angiotensina II, il primo di una nuova classe di farmaci antiipertensivi.

Meccanismo d'azione

In base ai saggi farmacologici e di legame, il losartan si lega selettivamente al recettore AT1.

L'angiotensina II si lega al recettore AT1 presente in molti tessuti (per es. muscolatura liscia vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore) e stimola diversi importanti processi biologici, tra cui la vasocostrizione e il rilascio dell'aldosterone. Inoltre, l'angiotensina II stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce.

In vitro e in vivo, sia il losartan che il suo metabolita carbossilico farmacologicamente attivo (E-3174) bloccano ogni attività fisiologicamente rilevante dell'angiotensina II, indipendentemente dall'origine e dal processo di sintesi.

Con la somministrazione di losartan, la soppressione del feedback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell'attività della renina plasmatica, che causa un incremento dell'angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, vengono mantenute l'attività antiipertensiva e la soppressione della concentrazione di aldosterone plasmatico, il che indica un blocco efficace del recettore dell'angiotensina II.

Il losartan si lega selettivamente al recettore AT1 e non si lega o blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre, il losartan non inibisce l'ACE (chininasi II), l'enzima che degrada la bradichinina.

Di conseguenza, gli effetti non direttamente correlati al blocco del recettore AT1, quali il potenziamento degli effetti mediati dalla bradichinina o l'insorgenza di edema (losartan 1,7%, placebo 1,9%) non sono associati al losartan.

E' stato dimostrato che il losartan blocca le risposte all'angiotensina I e angiotensina II, senza interferire con le risposte alla bradichinina; un dato che concorda con la specificità del meccanismo d'azione del losartan. Al contrario è stato dimostrato che l'ACE-inibitore blocca la risposta all'angiotensina I ed aumenta la risposta alla bradichinina, senza alterare la risposta all'angiotensina II. Questo rappresenta una distinzione farmacodinamica tra losartan e ACE-inibitori.

Generalmente il losartan causa una riduzione dei livelli di acido urico sierico (di solito < 0,4 mg/dl), riduzione che persiste durante la terapia cronica.

Il losartan non ha effetti sui riflessi simpatici né un effetto prolungato sulla noradrenalina plasmatica.

L'efficacia di NEO-LOTAN è indipendente dall'età (< 65 e > 65 anni) e dal sesso dei pazienti ipertesi.

Quando somministrato in associazione terapeutica con diuretici tiazidici, gli effetti ipotensivi di NEO-LOTAN sono approssimativamente additivi.

Studi sull'ipertensione

Negli studi clinici, la monosomministrazione giornaliera di NEO-LOTAN a pazienti con ipertensione essenziale lieve-moderata ha prodotto riduzioni statisticamente significative della pressione arteriosa sistolica e diastolica; negli studi clinici fino ad un anno, l'effetto antiipertensivo si è mantenuto per tutta la durata dello studio. La misurazione della pressione arteriosa a fine effetto (24 ore dopo la dose), rispetto al picco (5-6 ore dopo la dose), ha mostrato una riduzione relativamente graduale della pressione arteriosa nell'arco delle 24 ore. L'effetto antiipertensivo ha, inoltre, avuto un andamento parallelo al ritmo fisiologico della pressione arteriosa nelle 24 ore.

Al termine dell'intervallo di dosaggio, la riduzione della pressione arteriosa è stata approssimativamente il 70-80% dell'effetto rilevato 5-6 ore dopo la dose. La sospensione del trattamento con losartan in pazienti ipertesi non ha causato un brusco effetto "rebound" della pressione arteriosa. Nonostante la significativa riduzione della pressione arteriosa, la somministrazione di NEO-LOTAN non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla frequenza cardiaca.

Studio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension. Riferimento: "The Lancet", vol. 359, 23 marzo 2002).

In uno studio clinico randomizzato di ampie dimensioni e di lunga durata (durata media del trattamento: 3,9 anni; follow-up medio: 4,8 anni) condotto vs. atenololo su oltre 9100 pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra documentata all'ECG, NEO-LOTAN ha dimostrato un effetto protettivo a livello cardiovascolare, riducendo il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolari, rappresentato prevalentemente dal rischio di ictus.

I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con NEO-LOTAN 50 mg o atenololo 50 mg in monosomministrazione giornaliera. In caso di mancato raggiungimento del livello pressorio desiderato (<140/90 mmHg), sono stati aggiunti prima idroclorotiazide (12,5mg) e, al bisogno, il dosaggio di NEO-LOTAN o di atenololo è stato successivamente portato a 100 mg in monosomministrazione giornaliera. Per raggiungere il livello pressorio desiderato, sono stati inseriti nel regime terapeutico in caso di necessità altri trattamenti antiipertensivi (per es., aumento della dose di idroclorotiazide a 25 mg o aggiunta di altri diuretici, calcioantagonisti, alfabloccanti o farmaci ad azione centrale ma non ACE-inibitori, antagonisti dell'angiotensina II o betabloccanti). Al fine di controllare la pressione arteriosa, i pazienti in entrambi i bracci di trattamento dello studio LIFE sono stati trattati in somministrazione concomitante con idroclorotiazide per la maggior parte del periodo di trattamento con il farmaco in studio (73,9% e 72,4% dei giorni nei bracci NEO-LOTAN ed atenololo, rispettivamente).

Nello studio, l'endpoint primario era un composito di mortalità e morbilità cardiovascolare misurate dalla riduzione dell'incidenza combinata di decesso cardiovascolare, ictus e infarto del miocardio.

I risultati hanno mostrato che il trattamento con NEO-LOTAN ha dato luogo ad una riduzione del rischio dell'endpoint composito primario del 13% rispetto al controllo (508 eventi nel gruppo Neo-lotan vs 588 eventi nel gruppo trattato con atenololo; p=0,021). Inoltre, per la componente dell'endpoint rappresentata dal solo ictus, la riduzione del rischio è stata del 25% con NEO-LOTAN rispetto al controllo (232 eventi nel gruppo Neo-lotan vs 309 eventi nel gruppo trattato con atenololo; p=0,001). I tassi di decesso cardiovascolare e di infarto del miocardio non sono risultati significativamente differenti fra i gruppi di trattamento. Gli effetti di NEO-LOTAN sull'endpoint primario composito sono risultati andare al di là dei benefici apportati in termini di esclusivo controllo pressorio.

Gli effetti di NEO-LOTAN rispetto ad atenololo in termini di morbilità e mortalità cardiovascolare sono stati esaminati in sottogruppi di pazienti con storia di diabete mellito al basale (n=1195) o di ipertensione sistolica isolata (ISH) (n=1326). Per l'endpoint composito primario, i risultati osservati in questi sottogruppi sono risultati in linea con i benefici del trattamento con NEO-LOTAN osservati nell'insieme della popolazione in studio: nei pazienti diabetici, è stato osservato un 24% di riduzione del rischio (p=0,03) ed in pazienti con ipertensione sistolica isolata è stato osservato un 25% di riduzione del rischio (p=0,06). Coerentemente con i risultati osservati nell'insieme della popolazione, la riduzione dell'ictus ha contribuito in misura importante al beneficio osservato in pazienti con diabete o ISH.

Per i pazienti ipertesi con ipertrofia del ventricolo sinistro, NEO-LOTAN rappresenta una formulazione alternativa adatta nei pazienti che verrebbero altrimenti trattati con losartan più idroclorotiazide in concomitanza in monosomministrazione giornaliera per la riduzione di morbilità e mortalità cardiovascolare.

Razza: sulla base dello studio LIFE, i benefici di NEO-LOTAN sulla mortalità e morbilità cardiovascolare nei confronti di atenololo non sono applicabili ai pazienti di razza nera con ipertensione ed ipertrofia ventricolare sinistra, sebbene entrambi i regimi terapeutici abbiano diminuito efficacemente la pressione arteriosa in pazienti di razza nera. In questo studio i pazienti di razza nera del gruppo atenololo (n=263), rispetto a quelli del gruppo Neo-lotan (n=270), sono risultati a rischio minore dell'endpoint composito primario (11% vs 17%, rispettivamente; p=0,03).

In questo studio NEO-LOTAN ha dimostrato una buona tollerabilità con ridotta incidenza, rispetto al gruppo di controllo, di interruzioni dovute ad effetti collaterali.

Studio RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan. Riferimento: "The New England Journal of Medicine, vol. 345, n. 12, 20 settembre 2001).

In questo ampio studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, della durata media di 3,4 anni, NEO-LOTAN, somministrato nel contesto di una terapia convenzionale (che poteva comprendere diuretici, calcioantagonisti, alfa- o beta-bloccanti ed altri farmaci antiipertensivi ad azione centrale, con esclusione di ACE-inibitori ed antagonisti dell'angiotensina II), ha determinato effetti protettivi a livello renale in pazienti ipertesi con diabete di tipo II e nefropatia. Obiettivo dello studio era la dimostrazione degli effetti protettivi di NEO-LOTAN nei confronti ed in aggiunta ai benefici legati al solo controllo pressorio. I risultati dello studio hanno mostrato che il trattamento con NEO-LOTAN più terapia convenzionale ha determinato una riduzione significativa del rischio dell'endpoint primario composito costituito dal raddoppio dei valori di creatinina sierica, malattia renale allo stadio terminale (necessità di dialisi o trapianto) o decesso rispetto al placebo più terapia convenzionale.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito e sottoposto ad un metabolismo di primo passaggio, da cui si formano un metabolita attivo acido carbossilico e altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica del losartan in compresse è di circa il 33%. Il losartan e il suo metabolita attivo raggiungono picchi medi di concentrazione in 1 ora e in 3-4 ore, rispettivamente. Non è stato osservato nessun effetto di rilevanza clinica sul profilo di concentrazione plasmatica del losartan quando il farmaco è stato somministrato dopo un pasto standard.

Dopo somministrazione orale, in pazienti con cirrosi epatica di origine alcolica lieve-moderata, le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo sono state rispettivamente 5 volte e 1,7 volte maggiori di quelle osservate in volontari giovani di sesso maschile.

Distribuzione

Il losartan e il suo metabolita attivo si legano entrambi alle proteine plasmatiche (>99%), principalmente all'albumina. Il volume di distribuzione del losartan è 34 litri. Studi su ratti indicano che il passaggio del losartan attraverso la barriera ematoencefalica è scarso o nullo.

Biotrasformazione

Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale viene trasformata nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale o endovenosa di losartan marcato con 14C, la radioattività presente nel plasma viene principalmente attribuita al losartan e al suo metabolita attivo. In circa l'1% dei soggetti che hanno partecipato agli studi è stata osservata una conversione minima del losartan nel suo metabolita attivo. Oltre al metabolita attivo, si formano anche dei metaboliti inattivi.

Eliminazione

Le clearance plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo sono circa 600 ml/min e 50 ml/min, rispettivamente. Le clearance renali del losartan e del suo metabolita sono circa 74 ml/min e 26 ml/min, rispettivamente. Quando il losartan viene somministrato per via orale, circa il 4% della dose viene escreta invariata nelle urine e circa il 6% in forma di metabolita attivo. Le farmacocinetiche del losartan e del suo metabolita attivo, hanno un andamento lineare fino ad un dosaggio orale massimo di losartan di 200 mg.

Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo si riducono in modo poliesponenziale, con un'emivita terminale di circa 2 ore e 6-9 ore, rispettivamente. Con un dosaggio di 100 mg in monosomministrazione giornaliera non si verifica accumulo significativo nel plasma né del losartan né del suo metabolita attivo.

Il losartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare che per via urinaria. Nell'uomo, in seguito a somministrazione orale di losartan marcato con 14C, la radioattività viene ritrovata per il 35% circa nelle urine e per il 58% nelle feci.

Né il losartan né il suo metabolita attivo vengono rimossi dal circolo con l'emodialisi.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

Tossicità acuta

Una significativa mortalità è stata osservata su topi e ratti con un dosaggio rispettivamente di 1000 mg/kg (3000 mg/m2) e di 2000 mg/kg (11.800 mg/m2) (500 e 1000 volte la dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo, considerando un paziente di 50 kg).

Tossicità cronica

Non sono stati rilevati dati che precludano la somministrazione ai dosaggi terapeutici.

Carcinogenesi

Il losartan non è stato cancerogeno quando somministrato ai massimi dosaggi tollerati a ratti e topi rispettivamente per 105 e 92 settimane. I margini dell'esposizione sistemica per il losartan e il suo metabolita farmacologicamente attivo conseguente a tali dosaggi sono stati maggiori di quelli osservati in uomini trattati con 50 mg del losartan di circa 270 e 150 volte (ratti) e 45 e 27 volte (topi).

Mutagenesi

I test di mutagenesi microbica e su cellule di mammifero V-79 con losartan sono risultati negativi. Inoltre, non è stata evidenziata genotossicità diretta in test in vitro.

Tossicità su Sviluppo e Riproduzione

In studi su ratti maschi e femmine trattati con dosaggi orali di losartan fino a circa 150 e 300 mg/kg/die rispettivamente, non sono state osservate interferenze con la fertilità e la riproduzione. I margini dell'esposizione sistemica per il losartan e per il suo metabolita farmacologicamente attivo conseguente a questi dosaggi sono stati superiori a quelli raggiunti nell'uomo con la massima dose giornaliera raccomandata di circa 150/125 volte (ratti maschi) e 300/170 volte (ratti femmine).

Il losartan ha mostrato di indurre effetti indesiderati nel feto e nel neonato di ratto. Gli effetti comprendono: diminuzione ponderale, mortalità e/o tossicità renale. Sulla base di valutazioni farmacocinetiche, questi dati vengono attribuiti all'esposizione al farmaco durante il periodo avanzato della gravidanza o durante l'allattamento.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

NEO-LOTAN 50 mg compresse rivestite con film

cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, cera carnauba, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, titanio diossido.

NEO-LOTAN 100 mg compresse rivestite con film

cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, cera carnauba, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, titanio diossido.

NEO-LOTAN 12,5 mg compresse rivestite con film

cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, cera carnauba, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, titanio diossido, E 132 indigotina su alluminio idrato.

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Nessuna.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

3 anni (Neo-Lotan 50 e 12,5 mg compresse rivestite con film)

2 anni (Neo-Lotan 100 mg compresse rivestite con film)

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Conservare a temperatura non superiore a 30°C nella confezione originale ermeticamente chiusa per riparare il prodotto dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Le compresse sono contenute in blister opaco in PVC/PE/PVDC e alluminio.

NEO-LOTAN 50 mg compresse rivestite con film 28 compresse

NEO-LOTAN 100 mg compresse rivestite con film 28 compresse

NEO-LOTAN 12,5 mg compresse rivestite con film 21 compresse

NEO-LOTAN 12,5 mg compresse rivestite con film 7 compresse

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Nessuna.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

NEOPHARMED S.p.A.

Via G. Fabbroni, 6 - 00191 Roma

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

NEO-LOTAN 50 mg compresse rivestite con film

28 compresse n. 029385010

NEO-LOTAN 100 mg compresse rivestite con film

28 compresse n. 029385046

NEO-LOTAN 12,5 mg compresse rivestite con film

21 compresse n. 029385022

7 compresse n. 029385034

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

Maggio 2000

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.