Neorecormon
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INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

NeoRecormon 500 UI Polvere e solvente per soluzione iniettabile

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Un flaconcino contiene 500 unità internazionali (UI) corrispondenti a 4,15 microgrammi di epoetina beta* (eritropoietina umana ricombinante). Una fiala contiene 0,5 ml di solvente (acqua per preparazioni iniettabili). Un ml di soluzione ricostituita contiene 1.000 UI di epoetina beta. *Eritropoietina umana ricombinante prodotta attraverso la tecnica del DNA ricombinante in linee cellulari CHO. Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Polvere e solvente per soluzione iniettabile. Polvere bianca (liofilizzato) e soluzione incolore, da chiara a lievemente opalescente.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

-¬†¬†¬†trattamento dell´anemia associata ad insufficienza renale cronica (anemia renale) in pazienti in trattamento dialitico. -¬†¬†¬†trattamento dell´anemia renale sintomatica in pazienti non ancora sottoposti a dialisi. -¬†¬†¬†prevenzione dell´anemia dei neonati prematuri con un peso alla nascita compreso tra 750 e 1500 g e con un periodo di gestazione inferiore a 34 settimane. -¬†¬†¬†trattamento dell´anemia sintomatica in pazienti adulti con tumori solidi sottoposti a chemioterapia. -¬†¬†¬†trattamento dell´anemia sintomatica in pazienti adulti con mieloma multiplo, linfoma non- Hodgkin a basso grado o leucemia linfatica cronica, che hanno una carenza relativa di eritropoietina e ricevono terapia antineoplastica.
Viene definita carenza di eritropoietina il riscontro di un livello sierico di eritropoietina inappropriatamente basso in relazione al grado di anemia. -¬†¬†¬†incrementare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti parte di un programma di predonazione. Il suo uso in questa indicazione deve essere compensato dal riportato aumentato rischio di eventi tromboembolici.
Il trattamento deve essere riservato solo a pazienti con anemia di grado moderato (emoglobina 10 - 13 g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], in assenza di carenza di ferro) se le procedure di conservazione non sono disponibili o sono insufficienti quando l´intervento elettivo di chirurgia maggiore richiede un notevole volume di sangue (4 o più unità di sangue per le donne o 5 o più unità per gli uomini).


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

La terapia con NeoRecormon deve essere iniziata da medici esperti nelle sopracitate indicazioni.
Essendo state segnalate in casi isolati reazioni anafilattoidi, si raccomanda di somministrare la prima dose sotto il controllo del medico.
Il medicinale è solo per dose singola. Trattamento di pazienti anemici con insufficienza renale cronica 2 La soluzione ricostituita può essere somministrata per via sottocutanea o endovenosa.
In caso di somministrazione endovenosa, la soluzione deve essere iniettata in circa 2 minuti, nei pazienti emodializzati attraverso la fistola arterovenosa alla fine della dialisi. Nei pazienti non emodializzati, si deve sempre preferire la somministrazione sottocutanea, onde evitare punture delle vene periferiche. Lo scopo del trattamento consiste nell´aumentare il valore di ematocrito fino al 30 - 35 %, con un incremento settimanale minimo del volume 0,5 %.
Non si deve superare un valore di ematocrito pari a 35 %. In presenza di ipertensione o di patologie cardiovascolari, cerebrovascolari o vascolari periferiche, l´incremento settimanale di ematocrito e il valore massimo da raggiungere, devono essere determinati su base individuale, considerando il quadro clinico.
In alcuni pazienti il valore ottimale di ematocrito può essere inferiore a 30 %. Il trattamento con NeoRecormon è diviso in due fasi: 1.
Fase di correzione -¬†¬†¬†Somministrazione sottocutanea: Il dosaggio iniziale è di 3 x 20 UI/kg di peso corporeo alla settimana.
Se l´aumento di ematocrito non fosse adeguato (<0,5 %/settimana), il dosaggio può essere aumentato ogni 4 settimane di 3 x 20 UI/kg alla settimana. Il dosaggio settimanale può essere ripartito in somministrazioni giornaliere. -¬†¬†¬†Somministrazione endovenosa: Il dosaggio iniziale è di 3 x 40 UI/kg alla settimana.
Il dosaggio può essere aumentato, dopo 4 settimane, a 80 UI/kg - tre volte alla settimana - e con ulteriori incrementi di 20 UI/kg, se necessario, tre volte alla settimana, ad intervalli mensili. Per entrambe le vie di somministrazione, non si deve superare la dose massima di 720 UI/kg alla settimana. 2.
Fase di mantenimento Per mantenere l´ematocrito entro un range compreso tra 30 - 35 %, la dose è inizialmente ridotta alla metà di quella precedentemente somministrata.
Successivamente, la dose viene adattata su base individuale per paziente (dose di mantenimento) ad intervalli di una o due settimane. In caso di somministrazione sottocutanea, la dose totale settimanale può essere somministrata con un'unica iniezione settimanale o può essere divisa in tre o sette dosi settimanali.
Pazienti stabili con un regime di singola somministrazione settimanale possono passare ad una somministrazione ogni due settimane.
In tal caso potrebbe essere necessario incrementare la dose. I risultati emersi dagli studi clinici in bambini hanno dimostrato che, mediamente, più giovani sono i pazienti, più elevate sono le dosi di NeoRecormon necessarie.
Tuttavia ci si deve attenere allo schema posologico raccomandato, in quanto la risposta individuale non può essere prevista. Il trattamento con NeoRecormon è di norma a lungo termine.
Tuttavia, qualora fosse necessario, può essere interrotto in ogni momento.
I dati relativi allo schema posologico una volta alla settimana si basano su studi clinici della durata di 24 settimane di terapia. Prevenzione dell´anemia del prematuro La soluzione ricostituita viene somministrata per via sottocutanea ad una dose di 3 x 250 UI/kg di peso corporeo alla settimana.
Il trattamento con NeoRecormon deve iniziare il più precocemente possibile, preferibilmente al terzo giorno di vita.
I bambini prematuri che, all´inizio del trattamento con NeoRecormon, abbiano già ricevuto trasfusioni, rispondono meno alla terapia rispetto ai bambini non trasfusi.
La durata del trattamento deve essere di 6 settimane. Trattamento dell´anemia sintomatica in pazienti con tumori solidi La soluzione ricostituita viene somministrata sottocute; la dose settimanale può essere suddivisa in un numero di dosi singole compreso tra 3 e 7.
Il trattamento con NeoRecormon è indicato se il valore di emoglobina è  11 g/dl (6,83 mmol/l).
La dose iniziale raccomandata è di 450 UI/kg di peso corporeo alla settimana. 3 Il valore di emoglobina non deve superare i 13 g/dl (8,07 mmol/l) (vedere sezione 5.1). Se, dopo 4 settimane, la risposta del paziente, in termini di valori di emoglobina, non fosse soddisfacente, la dose deve essere raddoppiata.
La terapia deve essere continuata per tre settimane dopo la fine della chemioterapia. Se l´emoglobina scende di più di 1 g/dl (0,62 mmol/l) nel primo ciclo di chemioterapia malgrado la terapia concomitante con NeoRecormon, può non risultare efficace una ulteriore terapia. Una volta raggiunto l´obiettivo terapeutico per un paziente, la dose deve essere ridotta dal 25 al 50% al fine di mantenere l´emoglobina a quel livello.
Se necessario, è possibile ridurre ulteriormente la dose per evitare che il valore di emoglobina superi i 13 g/dl. Se l´aumento dell´emoglobina è maggiore di 2 g/dl (1,3 mmol/l) in 4 settimane, la dose deve essere ridotta dal 25 al 50%. Trattamento dell´anemia sintomatica in pazienti con mieloma multiplo, linfoma non-Hodgkin a basso grado o leucemia linfatica cronica I pazienti con mieloma multiplo, linfoma non-Hodgkin o leucemia linfatica cronica devono presentare una carenza relativa di eritropoietina.
Viene definita carenza di eritropoietina il riscontro di un livello sierico di eritropoietina inappropriatamente basso in relazione al grado di anemia: valore di eritropoietina sierica  100 mU/ml con emoglobina > 9 e < 10 g/dl (> 5,58 e < 6,21 mmol/l) valore di eritropoietina sierica  180 mU/ml con emoglobina > 8 e  9 g/dl (> 4,96 e  5,58 mmol/l) valore di eritropoietina sierica  300 mU/ml con emoglobina  8 g/dl ( 4,96 mmol/l) I valori sopra citati devono essere misurati almeno sette giorni dopo l'ultima trasfusione ematica e dopo la fine del ciclo di chemioterapia citotossica. La soluzione ricostituita viene somministrata per via sottocutanea; la dose totale settimanale può essere fornita attraverso una unica somministrazione settimanale oppure attraverso 3.7 iniezioni settimanali. La dose iniziale raccomandata di NeoRecormon è 450 UI/kg di peso corporeo a settimana. Il valore di emoglobina non deve superare i 13 g/dl (8,07 mmol/l) (vedere sezione 5.1). Se, dopo 4 settimane di terapia, il valore emoglobinico è aumentato di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l), deve essere mantenuta la dose corrente.
Se il valore emoglobinico non è aumentato di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l), si può considerare un aumento di dose a 900 UI/kg di peso corporeo, somministrato in dosi singole 2.7 volte alla settimana.
Se, dopo 8 settimane di terapia, il valore emoglobinico non è aumentato di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l), è improbabile che si verifichi una risposta e il trattamento deve essere interrotto. Gli studi clinici hanno dimostrato che la risposta alla terapia con eritropoietina beta è ritardata di circa due settimane nei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica rispetto ai pazienti con mieloma multiplo, linfoma non Hodgkin e tumori solidi.
La terapia deve essere continuata per 4 settimane dopo la fine della chemioterapia. La dose massima non deve superare 900 UI/kg di peso corporeo a settimana. Una volta raggiunto l´obiettivo terapeutico per un paziente, la dose deve essere ridotta dal 25 al 50% al fine di mantenere l´emoglobina a quel livello.
Se necessario, è possibile ridurre ulteriormente la dose per evitare che il valore di emoglobina superi i 13 g/dl. Se l´aumento dell´emoglobina è maggiore di 2 g/dl (1,3 mmol/l) in 4 settimane, la dose deve essere ridotta dal 25 al 50%. 4 La terapia deve essere ripresa solamente qualora la carenza di eritropoietina fosse identificata quale causa più probabile dell'anemia. Trattamento per incrementare la quantità di sangue autologo La soluzione ricostituita viene somministrata per via endovenosa in circa 2 minuti o per via sottocutanea. NeoRecormon viene somministrato due volte alla settimana per 4 settimane.
Nei casi in cui il valore di ematocrito sia tale da rendere possibile la donazione di sangue (Ht  33 %), NeoRecormon viene somministrato al termine della donazione di sangue. Durante l´intero ciclo di trattamento, l´ematocrito non deve superare il valore di 48 %. Il dosaggio deve essere determinato dall´√©quipe chirurgica su base individuale per ogni paziente in funzione della quantità di sangue predonato richiesta e della riserva endogena eritrocitaria: 1.
La quantità richiesta di sangue predonato dipende dalla perdita di sangue prevista, dall´uso delle procedure impiegate per la conservazione del sangue e dalle condizioni fisiche del paziente. Tale quantità di sangue dovrebbe essere quella prevista essere sufficiente per evitare trasfusioni omologhe di sangue. La quantità di sangue predonato richiesta è espressa in unità, dove una unità nel nomogramma corrisponde a 180 ml di eritrociti. 2.
La capacità di donare il sangue dipende principalmente dal volume ematico del paziente e dal valore basale di ematocrito.
Entrambe le variabili determinano la riserva endogena eritrocitaria che può essere calcolata in accordo alla seguente formula: Riserva eritrocitaria endogena = volume ematico [ml] x (Ht - 33): 100 donne: volume ematico [ml] = 41 [ml/kg] x peso corporeo [kg] + 1200 [ml] uomini: volume ematico [ml] = 44 [ml/kg] x peso corporeo [kg] + 1600 [ml] (peso corporeo  45 kg) L´indicazione per intraprendere il trattamento con NeoRecormon e per determinare la singola dose deve essere ricavata in base alla quantità di sangue predonato richiesta e alla riserva eritrocitaria endogena in accordo ai grafici seguenti: Donne Uomini Quantità di sangue predonato richiesta Quantità di sangue predonato richiesta [unità] [unità] Riserva endogena eritrocitaria [ml] Riserva endogena eritrocitaria [ml] La singola dose, così determinata, viene somministrata 2 volte alla settimana per 4 settimane.
La dose massima non deve superare 1600 UI/kg di peso corporeo alla settimana per la somministrazione endovenosa o 1200 UI/kg di peso corporeo alla settimana per la somministrazione sottocutanea. 5

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

NeoRecormon non deve essere somministrato in presenza di ipertensione scarsamente controllata e ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Nell´indicazione ÔŅĹ€œincremento della quantità di sangue autologoÔŅĹ€ÔŅĹ, NeoRecormon non deve essere usato nei pazienti che, nel mese precedente il trattamento, hanno sofferto di infarto miocardico o ictus, nei pazienti con angina pectoris instabile, o nei pazienti che sono a rischio di trombosi venose profonde come quelli con anamnesi di malattia venosa tromboembolica.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

NeoRecormon deve essere usato con cautela in presenza di anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione, epilessia, trombocitosi, insufficienza epatica cronica.
Deficit di acido folico e di vitamina B12 devono essere compensati poichè riducono l´efficacia di NeoRecormon Un grave sovraccarico di alluminio conseguente il trattamento dell´insufficienza renale, può compromettere l´efficacia di NeoRecormon. L´indicazione per il trattamento con NeoRecormon di pazienti con nefrosclerosi, non ancora sottoposti a dialisi, deve essere stabilita individualmente, dal momento che non può essere esclusa un´eventuale accelerazione nella progressione della insufficienza renale. E' stata segnalata aplasia specifica della serie rossa causata da anticorpi neutralizzanti anti- eritropoietina in associazione alla terapia con eritropoietina, incluso NeoRecormon.
E´ stato dimostrato che questi anticorpi reagiscono in modo crociato con tutte le proteine eritropoietiche e i pazienti con sospetta o confermata presenza di anticorpi neutralizzanti anti-eritropoietina non devono passare al trattamento con NeoRecormon (vedere sezione 4.8). In pazienti con insufficienza renale cronica si può osservare un moderato aumento dose-dipendente nella conta piastrinica all´interno dell´intervallo di normalità durante il trattamento con NeoRecormon, soprattutto in seguito a somministrazione endovenosa.
Questo fenomeno regredisce con il proseguimento della terapia.
Si raccomanda di controllare regolarmente la conta piastrinica durante le prime 8 settimane di terapia. Nei neonati prematuri si può manifestare un lieve aumento nella conta piastrinica, in particolar modo fino al 12°-14° giorno di vita; deve pertanto essere controllata regolarmente la conta piastrinica. Effetto sulla crescita tumorale Le eritropoietine sono fattori di crescita che stimolano principalmente la produzione di globuli rossi.
I recettori dell´eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di diverse cellule tumorali.
Come avviene con tutti i fattori di crescita, c´è la possibilità che le eritropoietine possano stimolare la crescita di qualsiasi tipo di tumore maligno.
Due studi clinici controllati, in cui sono state somministrate eritropoietine a pazienti affetti da diversi tumori, tra cui tumori della testa e del collo e tumore della mammella, hanno mostrato un eccesso di mortalità non spiegato. Anche la conta piastrinica e il valore di emoglobina devono essere controllati ad intervalli regolari nei pazienti con tumore. In pazienti coinvolti in un programma di predonazione di sangue autologo si può manifestare un aumento della conta piastrinica, prevalentemente all´interno dell´intervallo di normalità.
Perciò si raccomanda di misurare la conta piastrinica almeno una volta alla settimana in questi pazienti.
Se il numero delle piastrine è superiore a 150 x 109/l o supera i valori normali, il trattamento con NeoRecormon deve essere interrotto. In pazienti con insufficienza renale cronica un aumento della dose di eparina durante l´emodialisi è spesso richiesto nel corso del trattamento con NeoRecormon a causa di un incremento del valore di 6 ematocrito.
E´ possibile che si verifichi un´occlusione del sistema dialitico se l´eparinizzazione non è ottimale. Una revisione precoce dello shunt e una profilassi antitrombotica attraverso, ad esempio, la somministrazione di acido acetilsalicilico, devono essere considerate in pazienti con insufficienza renale cronica a rischio di trombosi dello shunt artero-venoso. Durante la terapia con NeoRecormon i livelli sierici di potassio devono essere regolarmente controllati.
In un numero limitato di pazienti uremici in trattamento con NeoRecormon è stato riportato un incremento del potassio, sebbene il rapporto di causalità non sia stato stabilito.
Nel caso in cui si osservi un valore elevato, o in aumento, di potassio si deve considerare di interrompere il trattamento con NeoRecormon fino al ripristino dei valori normali. Per l´impiego di NeoRecormon in un programma di predonazione autologa, si devono seguire le linee guida ufficiali sulla donazione di sangue, in particolare: -¬†¬†¬†possono sottoporsi a donazioni soltanto pazienti con un valore di Ht  33 % (emoglobina  11 g/dl [6.83 mmol/l]); -¬†¬†¬†speciale cautela deve essere osservata in pazienti di peso inferiore a 50 kg; -¬†¬†¬†il volume di un singolo prelievo non deve superare approssimativamente il 12 % del volume totale stimato di sangue del paziente. Il trattamento deve essere riservato a pazienti per i quali sia considerato di particolare importanza evitare trasfusioni di sangue omologo e sia stato valutato il rapporto rischio/beneficio derivante da trasfusioni omologhe. L´uso improprio da parte di soggetti sani può indurre un eccessivo aumento dell´ematocrito.
Ciò può essere associato a complicazioni a carico del sistema cardiovascolare con rischio per la vita. NeoRecormon contiene fino a 1,0 mg di fenilalanina/flaconcino come eccipiente.
Pertanto si deve tenere conto di ciò nei pazienti affetti da gravi forme di fenilchetonuria.

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04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

I risultati clinici ottenuti fino ad ora non hanno evidenziato alcuna interazione di NeoRecormon con altre sostanze. Esperimenti condotti su animali hanno dimostrato che epoetina beta non potenzia l´effetto mielotossico di farmaci citostatici quali etoposide, cisplatino, ciclofosfamide e fluorouracile.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Gli esperimenti condotti sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni per epoetina beta alle dosi che non determinano un valore di ematocrito patologicamente elevato.
Non si ha una adeguata esperienza nelle donne in gravidanza e nell´allattamento, ma nelle condizioni terapeutiche il rischio potenziale appare minimo.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull´uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

 Sulla base dei risultati degli studi clinici che hanno coinvolto 1725 pazienti, si prevede che circa l´8 % dei pazienti trattati con NeoRecormon sperimenti reazioni avverse.
Effetti indesiderati nel corso del trattamento con NeoRecormon si osservano soprattutto in pazienti con insufficienza renale cronica o neoplasie sottostanti e sono rappresentati principalmente da aumento della pressione arteriosa, aggravemento di ipertensione preesistente e cefalea.         Sistema cardiovascolare  7-        Pazienti anemici con insufficienza renale cronicaIl più frequente effetto indesiderato durante il trattamento con NeoRecormon specie nei casi di aumento rapido del valore di ematocrito, è rappresentato dall´aumento della pressione arteriosa o dall´aggravamento di uno stato ipertensivo preesistente.
Questi aumenti di pressione possono essere trattati con prodotti medicinali.
Qualora l´aumento della pressione non possa essere controllato farmacologicamente, si raccomanda l´interruzione temporanea del trattamento con NeoRecormon.Particolarmente all´inizio della terapia, si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa, anchenegli intervalli tra le dialisi.
Crisi ipertensive accompagnate da sintomi analoghi a quelli dell´encefalopatia (es.
mal di testa e stato confusionale, come disturbi sensorio-motori - disturbi della parola e della deambulazione - fino a convulsioni tonico-cloniche) possono anche insorgere in pazienti normotesi o ipotesi.
Ciò richiede l´immediato intervento medico e il ricorso a terapia intensiva.
Particolare attenzione deve essere posta all´insorgenza di emicrania acuta improvvisa che deve essere considerata come un possibile segno di allarme.-        Pazienti con tumori solidi, mieloma multiplo, linfoma non-Hodgkin o leucemia linfatica cronicaOccasionalmente può insorgere un aumento della pressione arteriosa che può essere trattata farmacologicamente.
Pertanto, particolarmente all'inizio della terapia, si raccomanda di monitorare la pressione del sangue.
Occasionalmente può verificarsi cefalea.         Sangue -        Pazienti anemici con insufficienza renale cronicaPuò insorgere trombosi delle vie di accesso vascolari, soprattutto in pazienti con tendenzaall´ipotensione o le cui fistole artero-venose presentano complicazioni (ad es.
stenosi, aneurismi), vedi sezione 4-4- In molti casi, si osserva una caduta dei valori sierici di ferritina contemporaneamente all'incremento di ematocrito.
Pertanto, in tutti i pazienti con valori di ferritina sierica inferiori a100 microgrammi/l o di saturazione di transferrina inferiori al 20 %, si raccomanda un'integrazione orale di 200 - 300 mg/die di Fe2+.
Inoltre, in casi isolati, sono stati osservati transitori aumenti dei livelli sierici di potassio e fosfato.
Questi parametri devono essere controllati regolarmente.In casi isolati, è stata riportata aplasia specifica della serie rossa mediata da anticorpi neutralizzanti anti-eritropoietina associata alla terapia con NeoRecormon.
Nel caso in cui sia diagnosticata lapresenza di aplasia specifica della serie rossa mediata da anticorpi neutralizzanti anti-eritropoietina, laterapia con NeoRecormon deve essere interrotta ed i pazienti non devono passare al trattamento con un´altra proteina eritropoietica (vedere sezione 4-4).-        Bambini prematuriIn molti casi, si osserva una riduzione dei valori di ferritina sierica.
Pertanto la terapia orale con ferro deve essere iniziata il più precocemente possibile (almeno a partire dal 14° giorno di vita) con2 mg/die di Fe2+.
Il dosaggio di ferro deve essere modificato sulla base dei livelli sierici di ferritina.
Seil valore sierico di ferritina risultasse inferiore a 100 microgrammi/l o si manifestassero altri segni di carenza di ferro, la somministrazione di Fe2+  deve essere aumentata a 5 - 10 mg/die di Fe2+.
Si deve continuare con la terapia di ferro sino alla scomparsa dei segni di carenza.-        Pazienti con tumori solidi, mieloma multiplo, linfoma non-Hodgkin o leucemia linfatica cronicaIn alcuni pazienti si è osservata una riduzione dei parametri sierici del ferro.
Pertanto si raccomanda l'integrazione orale con 200 - 300 mg/die di Fe2+  in tutti i pazienti con valori di ferritina sierica inferiori a 100 microgrammi/l o con saturazione di transferrina inferiori al 20 %.
In pazienti con mieloma multiplo, linfoma non-Hodgkin o leucemia linfatica cronica con valori di saturazione della transferrina inferiori al 25%, sono stati somministrati anche 100 mg di Fe3+  a settimana per via endovenosa.Gli studi clinici hanno mostrato una frequenza più elevata di eventi tromboembolici nei pazienti con tumore trattati con NeoRecormon rispetto ai pazienti dei gruppi di controllo trattati con placebo o non trattati.
Nei pazienti trattati con NeoRecormon, questa incidenza è del 5,9% rispetto al 4,2% nelgruppo di controllo; questo non è associato con nessun aumento della mortalità per eventitromboembolici rispetto al gruppo di controllo.-        Pazienti in un programma di predonazione autologa di sangueNei pazienti sottoposti ad un programma di predonazione autologa di sangue è stata riportata una incidenza di episodi tromboembolici lievemente superiore.
Tuttavia non è stato stabilito un rapporto causale con la terapia con NeoRecormon.  8Dal momento che esistono indicazioni di un deficit temporaneo di ferro, tutti i pazienti devono essere trattati per via orale con 300 mg/die di Fe2+  dall´inizio del trattamento con NeoRecormon fino alla normalizzazione dei valori di ferritina.
Se, nonostante l´integrazione orale di ferro, si sviluppasse una carenza di ferro (ferritina inferiore o uguale a 20 microgrammi/l, saturazione di transferrina inferiore al20 %) si deve considerare l´eventualità di una somministrazione addizionale endovenosa di ferro.         Altri Sono state osservate raramente reazioni cutanee, quali eruzione cutanea, prurito, orticaria o reazioni nella sede di iniezione.
In casi isolati sono state osservate reazioni anafilattoidi.
Tuttavia in studi clinici controllati non si è osservata una più elevata incidenza delle reazioni di ipersensibilità.In casi isolati, in particolare all´inizio del trattamento, sono stati riportati sintomi di tipo influenzalequali febbre, brividi, mal di testa, dolore agli arti, malessere e/o dolore alle ossa.
Queste reazioni sonodi grado lieve o moderato e scompaiono nell´arco di un paio di ore o giorni. L'incidenza negli studi clinici degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento conNeoRecormon e classificati in base all'indicazione è la seguente: 

Indicazione Sistema corporeo Reazioni avverse Incidenza
 Anemia renale
  Sistema vascolare Ipertensione Comune (>1%, <10%)
  Sistema vascolare Crisi ipertensive Non comune (>0,1%, <1%)
  Disturbi del sistema nervoso Cefalea Comune (>1%, <10%)
  Sangue e sistema linfatico Trombocitosi Molto raro (<0,01%)
  Sangue e sistema linfatico Trombosi della fistola Raro (>0,01%, <0,1%)
 Anemia in oncologia
  Sistema vascolare Ipertensione Comune (>1%, <10%)
  Disturbi del sistema nervoso Cefalea Non comune (>0,1%, <1%)
  Sangue e sistema linfatico Eventi tromboembolici Comune (>1%, <10%)
 Programma di predonazione autologa di sangue
  Disturbi del sistema nervoso Cefalea Comune (>1%, <10%)

 

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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

La finestra terapeutica di NeoRecormon è molto ampia.
Non sono stati osservati sintomi di sovradosaggio anche a concentrazioni sieriche molto elevate.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Categoria farmacoterapeutica: antianemico, codice ATC: B03XA Dal punto di vista della composizione di aminoacidi e carboidrati, epoetina beta è identica all´eritropoietina isolata dall´urina di pazienti anemici. 9 L´eritropoietina è una glicoproteina che stimola la formazione di eritrociti dai suoi precursori obbligati.
Essa agisce come fattore stimolante la mitosi e come ormone che stimola la differenziazione. L´efficacia biologica di epoetina beta è stata dimostrata dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea in vari modelli animali in vivo (ratti normali e uremici, topi policitemici, cani).
Dopo somministrazione di epoetina beta, il numero di eritrociti, i valori di emoglobina e il conteggio dei reticolociti aumentano come pure la velocità di incorporazione del 59Fe. Nei test in vitro (colture di cellule spleniche di topo), dopo incubazione con epoetina beta si è osservato un incremento di incorporazione di 3H-timidina nelle cellule eritroidi spleniche nucleate.
Studi effettuati su colture cellulari di cellule di midollo osseo umano hanno dimostrato che epoetina beta stimola in modo specifico l´eritropoiesi, senza alterare la leucopoiesi.
Non è stata osservata alcuna attività citotossica di epoetina beta su midollo osseo o su cellule epidermiche umane. Dopo singola somministrazione di epoetina beta, non si sono riscontrate alterazioni del comportamento o dell´attività locomotoria nei topi e della funzionalità circolatoria o respiratoria nei cani. L´eritropoietina è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di globuli rossi.
Recettori dell´eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di diverse cellule tumorali.
Non si hanno informazioni sufficienti per stabilire se l´uso di prodotti a base di eritropoietina abbia un effetto avverso sul tempo che intercorre prima della progressione del tumore o sulla sopravvivenza priva di progressione del tumore. Due studi hanno valutato l´effetto delle eritropoietine sulla sopravvivenza e/o sulla progressione del tumore con livelli-target di emoglobina più elevati. In uno studio randomizzato, controllato con placebo, con utilizzo di eritropoietina alfa in 939 pazienti con tumore della mammella metastatico, il farmaco è stato somministrato per tentare di mantenere i livelli di emoglobina fra 12 e 14 g/dl.
A distanza di 4 mesi, i casi di morte attribuiti alla progressione della malattia erano più numerosi (6% contro 3%) in donne che ricevevano eritropoietina alfa.
La mortalità globale era significativamente più elevata nel braccio trattato con eritropoietina alfa. In un altro studio controllato con placebo, è stata somministrata eritropoietina beta a 351 pazienti affetti da tumori testa-collo al fine di mantenere livelli di emoglobina di 14 g/dl nelle donne e di 15 g/dl negli uomini.
La sopravvivenza senza progressione locoregionale era significativamente più breve nei pazienti che ricevevano eritropoietina beta.
I risultati di questo studio erano confusi dagli squilibri fra i gruppi di trattamento, specialmente in relazione alla localizzazione del tumore, alla condizione di fumatore e all´eterogeneità della popolazione studiata. Inoltre, molti altri studi hanno mostrato una tendenza ad una migliore sopravvivenza, indicando che l´eritropoietina non ha un effetto negativo sulla progressione del tumore. In casi veramente rari sono stati riscontrati anticorpi neutralizzanti anti-eritropoietina, in presenza o meno di aplasia specifica della serie rossa, durante la terapia con rHu-Epo.

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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

Studi di farmacocinetica, condotti in volontari sani ed in pazienti uremici, mostrano che il tempo di emivita di epoetina beta somministrata per via endovenosa è compreso tra 4 e 12 ore e che il volume di distribuzione corrisponde a 1 - 2 volte il volume plasmatico.
Risultati analoghi sono stati osservati negli studi condotti su ratti normali ed uremici. Dopo somministrazione sottocutanea di epoetina beta a pazienti uremici, l´assorbimento prolungato determina una concentrazione sierica a plateau, per cui la massima concentrazione viene raggiunta dopo circa 12 - 28 ore.
L´emivita terminale, mediamente pari a 13 - 28 ore, è superiore a quella ottenuta in seguito alla somministrazione endovenosa. 10 La biodisponibilità di epoetina beta, dopo somministrazione sottocutanea, è del 23 - 42 %, rispetto a quella ottenuta dopo somministrazione endovenosa.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l´uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità riproduttiva. Uno studio di cancerogenesi con eritropoietina omologa nel topo non ha messo in evidenza segni di potenziale proliferativo o oncogenico.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Polvere: urea, sodio cloruro, polisorbato 20, sodio fosfato monobasico diidrato, sodio fosfato dibasico dodecaidrato, calcio cloruro diidrato, glicina, leucina, isoleucina, treonina, acido glutammico, fenilalanina.
Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6 (contenuto della fiala solvente allegata).

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

3 anni. La soluzione ricostituita deve essere usata immediatamente, entro 2 ore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce. Durante l´uso ambulatoriale, il paziente può togliere il prodotto dal frigorifero e conservarlo a temperatura ambiente (non superiore ai 25°C) per un singolo periodo di 5 giorni al massimo. La soluzione ricostituita può essere mantenuta a temperatura ambiente per un massimo di 2 ore.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Questa forma farmaceutica di NeoRecormon è disponibile in confezioni contenenti 1 flaconcino con polvere per soluzione iniettabile e 1 fiala di solvente 5 flaconcini con polvere per soluzione iniettabile e 5 fiale di solvente 11 10 flaconcini con polvere per soluzione iniettabile e 10 fiale di solvente. I flaconcini e le fiale sono in vetro tipo I.
Il tappo è in gomma teflonizzata.
E´ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Questa confezione di NeoRecormon è fornita come polvere per soluzione iniettabile in flaconcini.
Questa viene solubilizzata con il contenuto della fiala solvente allegata.
Possono essere iniettate solo soluzioni limpide o lievemente opalescenti, incolori e praticamente prive di particelle visibili.
Non usare dispositivi di vetro per iniezioni, usare solo dispositivi di plastica. Come per tutte le preparazioni monodose, eventuali residui di soluzione rimasti nel flaconcino dopo l´uso devono essere eliminati.
Questo medicinale è solo per dose singola.
I rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

EU/1/97/031/001 - 003

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

Data della prima autorizzazione: 16 luglio 1997 Data dell´ultimo rinnovo: 22 agosto 2002

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.

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