| Componente | Concentrazione/flacone | |||
| Principio attivo | 1000 UI/ 0,5 ml | 2000 UI/ 1 ml | 4000 UI/ 1 ml | 10000 UI/ 1 ml |
| Epoetina alfa | 8,4 mg/0,5ml | 16,8 mg/ml | 33,6 mg/ml | 84,0 mg/ml |
Inoltre Epoxitin è disponibile anche in siringhe sterili pronte per l'uso, come soluzione sterile tamponata (tampone fosfato), aventi la seguente composizione:
| Componente | Concentrazione/Siringa | ||||
| Principio attivo | 1000 UI/ 0,5 ml | 2000 UI/ 0,5 ml | 3000 UI/ 0,3 ml | 4000 UI/ 0,4 ml | 10000 UI/ 1,0 ml |
| Epoetina alfa | 8,4 mg / 0,5 ml | 16,8 mg/ 0,5 ml | 25,2 mg / 0,3 ml | 33,6 mg / 0,4 ml | 84,0 mg / 1,0 ml |
- [Vedi Indice]
Epoxitin è una soluzione sterile proteica tamponata, per somministrazione endovenosa o sottocutanea contenente quantità di epoetina alfa che variano tra 1000 e 10.000 UI.Epoxitin è disponibile come soluzione sterile proteica tamponata, tampone fosfato, in flaconi contenenti 1000 UI/0,5 ml, 2000, 4000, 10000 UI/ml e siringhe pronte graduate contenenti 1000 UI/0,5 ml, 2000 UI/0,5 ml, 3000 UI/0,3 ml, 4000 UI/0,4 ml e 10000 UI/1 ml.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
- [Vedi Indice]
| Dose (UI/kg 3 volte la settimana) | ||
| Peso (kg) | Mediana | Dose abituale di mantenimento |
| <10 | 100 | 75-150 |
| 10-30 | 75 | 60-150 |
| >30 | 33 | 30-100 |
I dati clinici disponibili suggeriscono che quei pazienti il cui livello iniziale di emoglobina è molto basso (< 6,8 g/dl o < 4,25 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più alte di quelli con un grado iniziale di anemia meno grave (> 6,8 g/dl o > 4,25 mmol/l).
Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi:
La via di somministrazione sottocutanea deve essere preferita alla via endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi:
Fase di correzione
La dose iniziale è di 50 UI/kg 3 volte la settimana, seguita, se necessario, da un aumento di dose con incrementi di 25 UI/kg, 3 volte la settimana, finché si raggiunga il valore desiderato (ciò deve avvenire gradualmente ad intervalli di almeno quattro settimane).Fase di mantenimento
Aggiustare il dosaggio per mantenere i valori di emoglobina al livello desiderato: emoglobina fra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) (la dose di mantenimento è compresa fra 17 e 33 UI/kg 3 volte la settimana).
Il dosaggio massimo non deve superare 200 UI/kg 3 volte la settimana.
Pazienti adulti in dialisi peritoneale
Il trattamento è diviso in due fasi:
Fase di correzione
La dose iniziale è di 50 UI/kg, per via sottocutanea, 2 volte la settimana.Fase di mantenimento
Aggiustare il dosaggio per mantenere i valori di emoglobina al livello desiderato: emoglobina fra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) (la dose di mantenimento è compresa fra 25 e 50 UI/kg 2 volte la settimana, ripartite in 2 somministrazioni sottocutanee uguali).
Pazienti oncologici adulti in terapia chemioterapica a base di platino:
Deve essere usata la via di somministrazione sottocutanea.
Epoetina alfa deve essere somministrata a pazienti anemici (es. emoglobina
£ 10,5 g/dl [6,5 mmol/l]).L'obiettivo da raggiungere è una concentrazione di emoglobina di circa 12 g/dl (7,5 mmol/l).
La dose iniziale è 150 UI/kg, somministrata per via sottocutanea, 3 volte la settimana. Se, dopo 4 settimane di trattamento l'emoglobina è aumentata di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la conta dei reticolociti è aumentata di un valore < 40.000 cellule/ml rispetto ai valori basali, la dose deve rimanere di 150 UI/kg. Se l'aumento di emoglobina è < 1 g/dl (<0,62 mmol/l) e quello della conta dei reticolociti è < 40.000 cellule/ml rispetto ai valori basali, aumentare la dose a 300 UI/kg. Se, dopo altre 4 settimane di terapia a 300 UI/kg, l'emoglobina è aumentata di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la conta dei reticolociti è aumentata di un valore pari a 40.000 cellule/ml, la dose deve rimanere a 300 UI/kg.
Tuttavia, se l'aumento di emoglobina è stato < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e l'incremento dei reticolociti < 40.000 cellule/ml rispetto ai valori basali, significa che probabilmente non ci sarà risposta e il trattamento deve essere sospeso. Il dosaggio proposto è descritto nel seguente diagramma:
Aggiustamento della dose:
Si deve evitare un aumento di emoglobina maggiore di 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese o livelli di emoglobina maggiori di 14 g/dl (> 8,7 mmol/l). Se l'emoglobina aumenta più 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, ridurre la dose di epoetina alfa di circa il 25-50% a seconda della percentuale di aumento di emoglobina. Se l'emoglobina supera 14 g/dl (8,7 mmol/l), sospendere la terapia finché non ritorni sotto 12 g/dl (7,5 mmol/l) e poi somministrare epoetina alfa a dosi inferiori del 25% alle precedenti.
La somministrazione di epoetina alfa deve continuare ancora per un mese dopo la fine della chemioterapia.
Pazienti adulti candidati ad interventi chirurgici facenti parte di un programma di predonazione di sangue autologo:
Deve essere usata la via di somministrazione endovenosa. Al momento della donazione di sangue, epoetina alfa deve essere somministrata dopo aver completato la procedura di donazione.
Pazienti lievemente anemici (ematocrito fra 33-39%) che richiedono un predeposito di 4 o più unità di sangue, devono essere trattati con 600 UI/kg di epoetina alfa, 2 volte la settimana, durante le 3 settimane precedenti l'intervento. Usando questo regime, è stato possibile ottenere 4 o più unità di sangue dall'81% dei pazienti trattati con epoetina alfa rispetto al 37% dei pazienti trattati con placebo. La terapia con epoetina alfa ha ridotto del 50% il rischio di uso di sangue omologo rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto epoetina alfa.
Durante il trattamento con epoetina alfa, tutti i pazienti devono ricevere una adeguata integrazione di ferro (es. 200 mg al giorno, per via orale, di ferro elementare). La somministrazione del ferro deve iniziare appena possibile, anche parecchie settimane prima di iniziare il predeposito, per ottenere alte riserve di ferro prima di iniziare la terapia con epoetina alfa.
Pazienti adulti candidati ad interventi di chirurgia ortopedica elettiva
Deve essere usata la via di somministrazione sottocutanea.
Il regime posologico raccomandato è di 600 UI/kg di epoetina alfa, somministrata una volta la settimana durante le tre settimane precedenti l'intervento (-21 giorni, -14 giorni e -7 giorni) ed il giorno dell'intervento. Qualora vi sia la necessità da un punto di vista medico di ridurre il tempo di attesa prima dell'intervento chirurgico ad un periodo inferiore alle tre settimane, la dose di 300UI/kg di epoetina alfa deve essere somministrata giornalmente per 10 giorni consecutivi prima dell'intervento, il giorno dell'intervento e nei 4 giorni immediatamente successivi ad esso. Nell'effettuare gli esami ematologici nel periodo pre-operatorio, qualora l'emoglobina raggiunga un valore pari o maggiore a 15 g/dl, la somministrazione di epoetina alfa deve essere sospesa ed ulteriori dosi non devono essere più somministrate,.
Verificare con cura che all'inizio del trattamento i pazienti non presentino carenze di ferro.
Durante il trattamento con epoetina alfa tutti i pazienti devono ricevere un' adeguata integrazione di ferro (200 mg al giorno, per via orale, di ferro elementare). Se possibile, l'integrazione di ferro deve iniziare prima della terapia con epoetina alfa al fine di ottenere adeguate riserve di ferro.
Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, se l'emoglobina aumenta più di 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese o il livello di emoglobina supera 14 g/dl (8,7 mmol/l), la procedura di aggiustamento della dose indicata al par. `
' deve essere eseguita con attenzione al fine di ridurre i potenziali fattori di rischio di eventi trombotici (vedi par. `Posologia e modo di somministrazione' - Aggiustamento della dose).
Devono essere tenute presenti tutte le avvertenze e le precauzioni speciali associate al programma di predeposito di sangue autologo specialmente la sostituzione di routine del volume.
In pazienti candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva la causa di anemia deve essere stabilita e trattata di conseguenza, ove possibile, prima dell'inizio del trattamento con epoetina alfa. Gli eventi trombotici possono costituire un rischio in questa popolazione e tale evenienza deve essere attentamente valutata in rapporto al beneficio atteso in questo gruppo di pazienti.
I pazienti candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva devono ricevere un'adeguata profilassi antitrombotica, poiché eventi trombotici e vascolari possono manifestarsi in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici, specialmente in quelli con disturbi cardiovascolari di base. Inoltre, devono essere assunte speciali precauzioni nei pazienti con predisposizione allo sviluppo di Trombosi Venose Profonde (TVP). Inoltre, in pazienti con un'emoglobina basale > 13 g/dl, la possibilità che un trattamento con epoetina alfa possa essere associato ad un aumento del rischio di eventi post-operatori trombotici/vascolari non può essere esclusa. Pertanto, epoetina alfa non deve essere impiegata in pazienti con emoglobina basale > 13 g/dl.
In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o insufficienza cardiaca congestizia, la concentrazione di emoglobina di mantenimento non deve superare il valore massimo della concentrazione di emoglobina stabilito come target come riportato al paragrafo "
".
Potenziale fattore di crescita
Epoetina alfa è un fattore di crescita che stimola essenzialmente la produzione dei globuli rossi. Tuttavia, non si può escludere la possibilità che epoetina alfa possa agire come fattore di crescita di qualunque tipo di tumore, particolarmente tumori mieloidi.
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]
Ipertensione non controllata.Devono essere tenute presenti, nei pazienti trattati con epoetina alfa, tutte le controindicazioni associate al programma di predeposito di sangue autologo.
Ipersensibilità individuale accertata verso qualcuno dei componenti del farmaco.
L'impiego di epoetina alfa in pazienti candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva e non facenti parte di un programma di predonazione autologa, è controindicato in presenza di gravi disturbi vascolari a livello coronarico, arterioso periferico, carotideo o cerebrale. L'impiego è altresì controindicato in pazienti con recenti episodi di infarto del miocardio o altre complicazioni cerebro-vascolari.
Pazienti che per qualunque motivo non possano ricevere una adeguata profilassi antitrombotica.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
In pazienti con insufficienza renale cronica per ridurre i rischi di aumenti pressori, l'emoglobina deve aumentare di circa 1 g/dl/mese (0,62 mmol/l) e non deve superare 2 g/dl/mese (1,25 mmol/l).In tutti i pazienti che ricevono epoetina alfa, la pressione deve essere attentamente monitorata e controllata se necessario. epoetina alfa dovrebbe essere usato con cautela in presenza di ipertensione non trattata, trattata in modo inadeguato o difficilmente controllabile. Può essere necessario instaurare o rafforzare un trattamento antiipertensivo. Nel caso in cui la pressione non possa essere controllata, il trattamento con epoetina alfa deve essere interrotto.
In pazienti con insufficienza renale cronica ed in pazienti affetti da cancro trattati con epoetina alfa i livelli di emoglobina devono essere misurati regolarmente fino al raggiungimento di un livello costante e dopo di ciò con scadenza periodica.
Epoetina alfa deve essere usata con cautela in presenza di epilessia ed insufficienza epatica cronica.
In rari casi è stata osservata iperkaliemia. In pazienti con insufficienza renale cronica, la correzione dell'anemia può condurre ad un aumento dell'appetito e dell'assunzione di potassio e proteine. Le dialisi prescritte potrebbero necessitare di un adattamento periodico per mantenere urea, creatinina e potassio nel range desiderato.Gli elettroliti sierici devono essere monitorati in pazienti affetti da insufficienza renale cronica. Qualora si osservino valori elevati (o crescenti) del livello sierico di potassio, deve essere considerata la possibilità di interrompere la somministrazione di epoetina alfa finché non sia stata corretta l'iperkaliemia.
Durante il trattamento con epoetina alfa si può verificare un lieve aumento dose-dipendente, seppure entro la norma, della conta delle piastrine. Questo fenomeno regredisce nel corso della terapia. Si raccomanda di monitorare regolarmente le piastrine durante le prime 8 settimane di terapia.
Frequentemente durante l'emodialisi è richiesto un aumento della dose di eparina in seguito all'aumento del valore di ematocrito. Se l'aggiustamento delle dosi di eparina non è ottimale, si può verificare l'occlusione del dializzatore.
In base ai dati finora disponibili la correzione dell'anemia con epoetina alfa in pazienti adulti con insufficienza renale cronica non ancora sottoposti a dialisi non accelera la progressione dell'insufficienza renale.
Tutte le possibili cause di anemia (carenza di ferro, emolisi, perdita di sangue, carenza di vitamina B12 o folati) devono essere valutate e trattate prima di iniziare il trattamento con epoetina alfa. Nella maggior parte dei casi, i valori di ferritina sierica diminuiscono contemporaneamente all'aumento dei valori di ematocrito. Al fine di assicurare una risposta ottimale ad epoetina alfa, prima di iniziare la terapia, devono essere assicurate adeguate riserve di ferro:
Integrazione del ferro, ad esempio per via orale, 200-300 mg/die (100-200 mg/die nei pazienti pediatrici), nei pazienti con insufficienza renale cronica con livelli di ferritina sierica inferiori a 100 ng/ml.Integrazione di ferro per via orale, 200-300 mg/die, nei pazienti affetti da cancro con valori di saturazione della transferrina inferiori al 20%.
Ognuno di questi fattori che contribuisce alla comparsa dell'anemia, deve essere considerato prima di raddoppiare la dose di epoetina alfa nei pazienti affetti da cancro.
Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, l'intervallo di 2-3 settimane che intercorre tra la somministrazione e la comparsa dei globuli rossi indotti dall'eritropoetina deve essere attentamente considerato per la valutazione dell'appropriatezza della terapia con epoetina (pazienti a rischio di trasfusione).
Interazioni - [Vedi Indice]Non è provato che il trattamento con epoetina alfa alteri il metabolismo di altri farmaci. Tuttavia, poiché la ciclosporina si lega ai globuli rossi, potrebbe esistere un'interazione con questo farmaco. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante, i livelli ematici di ciclosporina devono essere monitorati e la dose di questa aggiustata in base all'aumento di ematocrito.
Non risultano interazioni in vitro fra G-CSF, GM-CSF e epoetina alfa per quanto riguarda la differenziazione ematologica o la proliferazione in vitro di campioni bioptici tumorali.
04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]
In studi condotti su animali, a dosi settimanali pari a circa 20 volte la dose raccomandata nell'uomo, è stato dimostrato che epoetina alfa diminuisce il peso fetale, ritarda l'ossificazione e aumenta la mortalità fetale. Questi effetti sono considerati come secondari ad un ridotto incremento di peso materno. Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati in donne gravide. Di conseguenza:
In pazienti con insufficienza renale cronica epoetina alfa deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio atteso supera i rischi potenziali per il feto.L'uso di epoetina alfa non è raccomandato in donne gravide o in allattamento candidate ad interventi chirurgici, che partecipano a un programma di predonazione di sangue autologo.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
Nessuno
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
Generali
In associazione con epoetina alfa sono stati descritti rash cutanei aspecifici.
Specialmente all'inizio del trattamento, può presentarsi una sintomatologia simil-influenzale con cefalea, dolore articolare, debolezza, vertigini, stanchezza.
È stata osservata trombocitosi, ma l'evenienza che si verifichi è molto rara. Per ulteriori informazioni si rimanda alla sezione "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso".
Pazienti adulti e pediatrici in emodialisi, pazienti adulti in dialisi peritoneale e pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi
La più frequente reazione avversa durante il trattamento con epoetina alfa è un aumento dose-dipendente della pressione, o l'aggravamento di ipertensione preesistente. Questi aumenti pressori possono essere controllati farmacologicamente. Si raccomanda di monitorare l'andamento pressorio particolarmente all'inizio della terapia. In rari casi si sono presentati, in pazienti ipotesi o normotesi: crisi ipertensive con sintomi analoghi a quelli dell'encefalopatia (es. cefalea e stato confusionale) e convulsioni tonico-cloniche generalizzate, che richiedono pronto intervento medico e cure intensive. È necessario valutare attentamente improvvise emicranie pulsanti che devono essere considerate come un possibile segnale di allarme.
Possono presentarsi trombosi delle vie di accesso vascolare, specialmente in pazienti con tendenza all'ipotensione e con complicanze delle fistole arterovenose (es. stenosi, aneurismi, ecc.). In questi pazienti si raccomanda un controllo preventivo delle vie di accesso vascolari e una profilassi della trombosi con somministrazione ad es. di acido acetilsalicilico.
Pazienti oncologici adulti anemici in terapia chemioterapica
In pazienti in trattamento con epoetina alfa può presentarsi ipertensione. Conseguentemente devono essere attentamente monitorati l'emoglobina e la pressione arteriosa.
Pazienti adulti candidati ad interventi chirurgici facenti parte di un programma di predonazione di sangue autologo
Indipendentemente dal trattamento con epoetina alfa, in pazienti chirurgici con malattie cardiovascolari preesistenti, in seguito a flebotomia ripetuta, si possono verificare problemi trombotici e vascolari. Pertanto, deve essere ripristinato, di routine, il volume del sangue prelevato.
Pazienti candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva
In pazienti candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva, con un'emoglobina basale da 10 a 13 g/dl, l'incidenza di eventi trombotici/vascolari (la maggior parte dei quali sono TVP), in tutta la popolazione di pazienti arruolata negli studi clinici, è sembrata simile nei diversi gruppi di dosaggio di epoetina alfa e nel gruppo placebo. L'esperienza clinica è comunque limitata.
Inoltre, in pazienti con un'emoglobina basale > 13 g/dl, non può essere esclusa la possibilità che il trattamento con epoetina alfa possa essere associato ad un aumento del rischio post-operatorio di eventi trombotici/vascolari.
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
Il margine terapeutico di epoetina alfa è molto ampio. Il sovradosaggio con epoetina alfa può produrre effetti che sono estensioni degli effetti farmacologici dell'ormone. Una flebotomia può essere effettuata se risultano livelli eccessivamente alti di emoglobina.
Ulteriori cure di supporto devono essere fornite se necessarie.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]
Classificazione ATC: B03XA01
05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]
Eritropoietina è una glicoproteina che, come fattore stimolante la mitosi e ormone inducente la differenziazione, stimola la formazione di eritrociti da precursori del compartimento delle cellule staminali.
Il peso molecolare apparente dell'eritropoietina è fra 32.000 e 40.000 daltons. La frazione proteica costituisce circa il 58% della molecola e consiste di 165 aminoacidi. Le 4 catene di carboidrati sono legate alla proteina attraverso 3 legami N-glicosidici e uno O-glicosidico. L'epoetina alfa ottenuta con la tecnologia genetica è glicosilata ed è identica, nella composizione in aminoacidi e carboidrati, all'eritropoietina endogena umana isolata dalle urine dei pazienti anemici.
Epoetina alfa è caratterizzata dalla massima purezza possibile, secondo l'attuale stato dell'arte. In particolare, alle concentrazioni attive nell'uomo, non è rilevabile alcun residuo della linea cellulare impiegata per la produzione.
L'efficacia biologica di epoetina alfa è stata dimostrata in vivo in vari modelli animali (ratti normali e anemici, topi policitemici). Dopo somministrazione di epoetina alfa il numero di eritrociti, i valori di Hb e la conta dei reticolociti aumentano proporzionalmente all'incorporazione del 59 Fe.
Dopo incubazione con epoetina alfa, è stato riscontrato in vitro (coltura di cellule spleniche di topo) un aumento dell'incorporazione di 3 H-timidina nelle cellule eritroidi nucleate della milza.
In colture di cellule di midollo osseo umano, è stato dimostrato che epoetina alfa stimola specificamente l'eritropoiesi e non influenza la leucopoiesi. Non è stato rilevato effetto citotossico di epoetina alfa sulle cellule di midollo osseo.
Molto raramente sono stati segnalati casi di sviluppo di anticorpi antieritropoietina in pazienti con insufficienza renale cronica.
Tre studi controllati vs placebo hanno coinvolto un totale di 721 pazienti oncologici in trattamento chemioterapico non a base di platino, di cui 389 con neoplasie ematologiche (221 mieloma multiplo, 144 linfoma non-Hodgkin e 24 altre neoplasie ematologiche) e 332 con tumori solidi (172 mammella, 64 ginecologici, 23 polmone, 22 prostata, 21 gastrointestinali e 30 altri tipi di tumore).
In due studi allargati effettuati in condizioni aperte sono stati inclusi 2697 pazienti oncologici in trattamento chemioterapico non a base di platino, di cui 1895 con tumori solidi (683 mammella, 260 polmone, 174 ginecologici, 300 gastrointestinali e 478 tumori di altro tipo) e 802 con neoplasie ematologiche.
In uno studio prospettico doppio cieco, randomizzato e controllato vs placebo su 375 pazienti anemici con tumori non mieloidi in trattamento chemioterapico non a base di platino, è stata rilevata una significativa riduzione della sintomatologia correlata all'anemia (come astenia, affaticamento e riduzione dell'attività), misurata con le seguenti scale di valutazione: Functional Assessment of Cancer Therapy-Anemia (FACT-An) general scale; FACT-An fatigue scale and Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
Altri due studi randomizzati e controllati vs placebo condotti su un numero inferiore di pazienti, non hanno dimostrato alcun migioramento dei parametri di Qualità di Vita secondo le scale EORT-QLQ-C30 e clas.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]
Via di somministrazione e.v.
L'emivita di epoetina alfa dopo somministrazioni ripetute, è di circa 4 ore nei volontari sani, mentre è pari a circa 5 ore in pazienti affetti da insufficienza renale. Nei bambini è stata riportata un'emivita di circa 6 ore.
Via di somministrazione s.c.
Dopo somministrazione sottocutanea i livelli sierici sono molto più bassi di quelli raggiunti per via endovenosa, aumentano lentamente e raggiungono il picco fra la 12a e la 18a ora. Le concentrazioni massime sono sempre molto più basse di quelle raggiunte per via endovenosa (approssimativamente 1/20).
Non si verificano fenomeni di accumulo: i livelli rimangono gli stessi, sia che vengano determinati 24 ore dopo la prima iniezione o 24 ore dopo l'ultima iniezione.
L'emivita per somministrazione sottocutanea è difficilmente valutabile ed è di circa 24 ore.
La biodisponibilità della eritropoietina iniettata per via sottocutanea è molto più bassa di quella per via endovenosa: circa il 20%.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
Tossicità cronica
In alcuni studi tossicologici in cani e ratti, ma non nelle scimmie, la terapia con epoetina alfa è stata associata ad una condizione subclinica di fibrosi del midollo osseo.
(La fibrosi del midollo osseo è una complicanza nota dell'insufficienza renale cronica nell'uomo e può essere correlata a iperparatiroidismo secondario oppure essere determinata da fattori ignoti. In uno studio su pazienti emodializzati trattati con epoetina alfa per 3 anni, l'incidenza di fibrosi del midollo osseo non è risultata superiore a quella del gruppo di pazienti dializzati di controllo non trattati con epoetina alfa).
Carcinogenesi
Non sono stati condotti studi di carcinogenesi.
Mutagenesi
Epoetina alfa non ha evidenziato proprietà mutagene nel test di Ames e nel test del micronucleo.
Riproduzione
Vedere paragrafo "Gravidanza ed allattamento".
- [Vedi Indice]
06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
Flaconi e siringhe pronte monouso: glicina, sodio fosfato monobasico diidrato, sodio fosfato bibasico diidrato, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Non somministrare per infusione endovenosa o in soluzione con altri farmaci.
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
Flaconi: (formulazione tampone fosfato) 1000 UI/0,5 ml, 2000 UI/1 ml, 4000 UI/1 ml,10000 UI/1 ml: 24 mesi
Siringhe pronte monouso: (formulazione tampone fosfato) 1000 UI/0,5 ml, 2000 UI/0,5, ml 3000 UI/0,3 ml, 4000 UI/0,4 ml, 10000 UI/1 ml: 18 mesi
- [Vedi Indice]
Conservare tra 2° e 8°C. Non congelare, non agitare e tenere al riparo dalla luce.
- [Vedi Indice]
Per somministrazione iniettabile:
Astuccio contenente 1 flacone (tampone fosfato) da:
1000 UI/0,5 ml di epoetina alfa
2000 UI/ml di epoetina alfa
4000 UI/ml di epoetina alfa
10000 UI/ml di epoetina alfa
Astuccio contenente 1 siringa (tampone fosfato) da:
1000 UI/0,5 ml di epoetina alfa
2000 UI/0,5 ml di epoetina alfa
3000 UI/0,3 ml di epoetina alfa
4000 UI/0,4 ml di epoetina alfa
10000 UI/ml di epoetina alfa
. - [Vedi Indice]
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- [Vedi Indice]
JANSSEN-CILAG S.A. - Issy Les Moulineaux, Francia
Rappresentante per la vendita in Italia: J.C. HEALTHCARE S.r.L.
Via M.Buonarroti, 23 - 20093 Cologno Monzese (Mi)
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
Astuccio da 1 flacone da 0,5 ml (1000 UI/0,5 ml) AIC n. 027017134
Astuccio da 1 flacone da 1 ml (2.000 UI/ml) AIC n. 027017084
Astuccio da 1 flacone da 1 ml (4.000 UI/ml) AIC n. 027017108
Astuccio da 1 flacone da 1 ml (10.000 UI/ml) AIC n. 027017122
Astuccio da 1 siringa pronta monouso da 0,5 ml (1000 UI/0,5 ml)
AIC n. 027017209
Astuccio da 1 siringa pronta monouso da 0,5 ml (2000 UI/0,5 ml)
AIC n. 027017211
Astuccio da 1 siringa pronta monouso da 0,3 ml (3000 UI/0,3 ml)
AIC n. 027017223
Astuccio da 1 siringa pronta monouso da 0,4 ml (4000 UI/0,4 ml)
AIC n. 027017235
Astuccio da 1 siringa pronta monouso da 1 ml (10.000 UI/ ml)
AIC n. 027017247
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
Medicinale soggetto a prescrizione medica da rinnovare volta per volta vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o dei seguenti specialisti: nefrologo, ematologo, internista, chirurgo, anestesiologo, pediatra, emotrasfusionista, oncologo.
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]
Marzo 2000
TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
Non compete.
- [Vedi Indice]
Marzo 2000
Non risultano interazioni in vitro fra G-CSF, GM-CSF e epoetina alfa per quanto riguarda la differenziazione ematologica o la proliferazione in vitro di campioni bioptici tumorali.
04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]
In studi condotti su animali, a dosi settimanali pari a circa 20 volte la dose raccomandata nell'uomo, è stato dimostrato che epoetina alfa diminuisce il peso fetale, ritarda l'ossificazione e aumenta la mortalità fetale. Questi effetti sono considerati come secondari ad un ridotto incremento di peso materno. Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati in donne gravide. Di conseguenza:In pazienti con insufficienza renale cronica epoetina alfa deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio atteso supera i rischi potenziali per il feto.L'uso di epoetina alfa non è raccomandato in donne gravide o in allattamento candidate ad interventi chirurgici, che partecipano a un programma di predonazione di sangue autologo.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
Nessuno
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
GeneraliIn associazione con epoetina alfa sono stati descritti rash cutanei aspecifici.
Specialmente all'inizio del trattamento, può presentarsi una sintomatologia simil-influenzale con cefalea, dolore articolare, debolezza, vertigini, stanchezza.
È stata osservata trombocitosi, ma l'evenienza che si verifichi è molto rara. Per ulteriori informazioni si rimanda alla sezione "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso".
Pazienti adulti e pediatrici in emodialisi, pazienti adulti in dialisi peritoneale e pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi
La più frequente reazione avversa durante il trattamento con epoetina alfa è un aumento dose-dipendente della pressione, o l'aggravamento di ipertensione preesistente. Questi aumenti pressori possono essere controllati farmacologicamente. Si raccomanda di monitorare l'andamento pressorio particolarmente all'inizio della terapia. In rari casi si sono presentati, in pazienti ipotesi o normotesi: crisi ipertensive con sintomi analoghi a quelli dell'encefalopatia (es. cefalea e stato confusionale) e convulsioni tonico-cloniche generalizzate, che richiedono pronto intervento medico e cure intensive. È necessario valutare attentamente improvvise emicranie pulsanti che devono essere considerate come un possibile segnale di allarme.
Possono presentarsi trombosi delle vie di accesso vascolare, specialmente in pazienti con tendenza all'ipotensione e con complicanze delle fistole arterovenose (es. stenosi, aneurismi, ecc.). In questi pazienti si raccomanda un controllo preventivo delle vie di accesso vascolari e una profilassi della trombosi con somministrazione ad es. di acido acetilsalicilico.
Pazienti oncologici adulti anemici in terapia chemioterapica
In pazienti in trattamento con epoetina alfa può presentarsi ipertensione. Conseguentemente devono essere attentamente monitorati l'emoglobina e la pressione arteriosa.
Pazienti adulti candidati ad interventi chirurgici facenti parte di un programma di predonazione di sangue autologo
Indipendentemente dal trattamento con epoetina alfa, in pazienti chirurgici con malattie cardiovascolari preesistenti, in seguito a flebotomia ripetuta, si possono verificare problemi trombotici e vascolari. Pertanto, deve essere ripristinato, di routine, il volume del sangue prelevato.
Pazienti candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva
In pazienti candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva, con un'emoglobina basale da 10 a 13 g/dl, l'incidenza di eventi trombotici/vascolari (la maggior parte dei quali sono TVP), in tutta la popolazione di pazienti arruolata negli studi clinici, è sembrata simile nei diversi gruppi di dosaggio di epoetina alfa e nel gruppo placebo. L'esperienza clinica è comunque limitata.
Inoltre, in pazienti con un'emoglobina basale > 13 g/dl, non può essere esclusa la possibilità che il trattamento con epoetina alfa possa essere associato ad un aumento del rischio post-operatorio di eventi trombotici/vascolari.
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
Il margine terapeutico di epoetina alfa è molto ampio. Il sovradosaggio con epoetina alfa può produrre effetti che sono estensioni degli effetti farmacologici dell'ormone. Una flebotomia può essere effettuata se risultano livelli eccessivamente alti di emoglobina.Ulteriori cure di supporto devono essere fornite se necessarie.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]
Classificazione ATC: B03XA01
05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]
Eritropoietina è una glicoproteina che, come fattore stimolante la mitosi e ormone inducente la differenziazione, stimola la formazione di eritrociti da precursori del compartimento delle cellule staminali.Il peso molecolare apparente dell'eritropoietina è fra 32.000 e 40.000 daltons. La frazione proteica costituisce circa il 58% della molecola e consiste di 165 aminoacidi. Le 4 catene di carboidrati sono legate alla proteina attraverso 3 legami N-glicosidici e uno O-glicosidico. L'epoetina alfa ottenuta con la tecnologia genetica è glicosilata ed è identica, nella composizione in aminoacidi e carboidrati, all'eritropoietina endogena umana isolata dalle urine dei pazienti anemici.
Epoetina alfa è caratterizzata dalla massima purezza possibile, secondo l'attuale stato dell'arte. In particolare, alle concentrazioni attive nell'uomo, non è rilevabile alcun residuo della linea cellulare impiegata per la produzione.
L'efficacia biologica di epoetina alfa è stata dimostrata in vivo in vari modelli animali (ratti normali e anemici, topi policitemici). Dopo somministrazione di epoetina alfa il numero di eritrociti, i valori di Hb e la conta dei reticolociti aumentano proporzionalmente all'incorporazione del 59 Fe.
Dopo incubazione con epoetina alfa, è stato riscontrato in vitro (coltura di cellule spleniche di topo) un aumento dell'incorporazione di 3 H-timidina nelle cellule eritroidi nucleate della milza.
In colture di cellule di midollo osseo umano, è stato dimostrato che epoetina alfa stimola specificamente l'eritropoiesi e non influenza la leucopoiesi. Non è stato rilevato effetto citotossico di epoetina alfa sulle cellule di midollo osseo.
Molto raramente sono stati segnalati casi di sviluppo di anticorpi antieritropoietina in pazienti con insufficienza renale cronica.
Tre studi controllati vs placebo hanno coinvolto un totale di 721 pazienti oncologici in trattamento chemioterapico non a base di platino, di cui 389 con neoplasie ematologiche (221 mieloma multiplo, 144 linfoma non-Hodgkin e 24 altre neoplasie ematologiche) e 332 con tumori solidi (172 mammella, 64 ginecologici, 23 polmone, 22 prostata, 21 gastrointestinali e 30 altri tipi di tumore).
In due studi allargati effettuati in condizioni aperte sono stati inclusi 2697 pazienti oncologici in trattamento chemioterapico non a base di platino, di cui 1895 con tumori solidi (683 mammella, 260 polmone, 174 ginecologici, 300 gastrointestinali e 478 tumori di altro tipo) e 802 con neoplasie ematologiche.
In uno studio prospettico doppio cieco, randomizzato e controllato vs placebo su 375 pazienti anemici con tumori non mieloidi in trattamento chemioterapico non a base di platino, è stata rilevata una significativa riduzione della sintomatologia correlata all'anemia (come astenia, affaticamento e riduzione dell'attività), misurata con le seguenti scale di valutazione: Functional Assessment of Cancer Therapy-Anemia (FACT-An) general scale; FACT-An fatigue scale and Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
Altri due studi randomizzati e controllati vs placebo condotti su un numero inferiore di pazienti, non hanno dimostrato alcun migioramento dei parametri di Qualità di Vita secondo le scale EORT-QLQ-C30 e clas.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]
Via di somministrazione e.v.L'emivita di epoetina alfa dopo somministrazioni ripetute, è di circa 4 ore nei volontari sani, mentre è pari a circa 5 ore in pazienti affetti da insufficienza renale. Nei bambini è stata riportata un'emivita di circa 6 ore.
Via di somministrazione s.c.
Dopo somministrazione sottocutanea i livelli sierici sono molto più bassi di quelli raggiunti per via endovenosa, aumentano lentamente e raggiungono il picco fra la 12a e la 18a ora. Le concentrazioni massime sono sempre molto più basse di quelle raggiunte per via endovenosa (approssimativamente 1/20).
Non si verificano fenomeni di accumulo: i livelli rimangono gli stessi, sia che vengano determinati 24 ore dopo la prima iniezione o 24 ore dopo l'ultima iniezione.
L'emivita per somministrazione sottocutanea è difficilmente valutabile ed è di circa 24 ore.
La biodisponibilità della eritropoietina iniettata per via sottocutanea è molto più bassa di quella per via endovenosa: circa il 20%.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
Tossicità cronicaIn alcuni studi tossicologici in cani e ratti, ma non nelle scimmie, la terapia con epoetina alfa è stata associata ad una condizione subclinica di fibrosi del midollo osseo.
(La fibrosi del midollo osseo è una complicanza nota dell'insufficienza renale cronica nell'uomo e può essere correlata a iperparatiroidismo secondario oppure essere determinata da fattori ignoti. In uno studio su pazienti emodializzati trattati con epoetina alfa per 3 anni, l'incidenza di fibrosi del midollo osseo non è risultata superiore a quella del gruppo di pazienti dializzati di controllo non trattati con epoetina alfa).
Carcinogenesi
Non sono stati condotti studi di carcinogenesi.
Mutagenesi
Epoetina alfa non ha evidenziato proprietà mutagene nel test di Ames e nel test del micronucleo.
Riproduzione
Vedere paragrafo "Gravidanza ed allattamento".
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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
Flaconi e siringhe pronte monouso: glicina, sodio fosfato monobasico diidrato, sodio fosfato bibasico diidrato, sodio cloruro, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Non somministrare per infusione endovenosa o in soluzione con altri farmaci.
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
Flaconi: (formulazione tampone fosfato) 1000 UI/0,5 ml, 2000 UI/1 ml, 4000 UI/1 ml,10000 UI/1 ml: 24 mesiSiringhe pronte monouso: (formulazione tampone fosfato) 1000 UI/0,5 ml, 2000 UI/0,5, ml 3000 UI/0,3 ml, 4000 UI/0,4 ml, 10000 UI/1 ml: 18 mesi
- [Vedi Indice]
Conservare tra 2° e 8°C. Non congelare, non agitare e tenere al riparo dalla luce.
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Per somministrazione iniettabile:Astuccio contenente 1 flacone (tampone fosfato) da:
1000 UI/0,5 ml di epoetina alfa
2000 UI/ml di epoetina alfa
4000 UI/ml di epoetina alfa
10000 UI/ml di epoetina alfa
Astuccio contenente 1 siringa (tampone fosfato) da:
1000 UI/0,5 ml di epoetina alfa
2000 UI/0,5 ml di epoetina alfa
3000 UI/0,3 ml di epoetina alfa
4000 UI/0,4 ml di epoetina alfa
10000 UI/ml di epoetina alfa
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JANSSEN-CILAG S.A. - Issy Les Moulineaux, FranciaRappresentante per la vendita in Italia: J.C. HEALTHCARE S.r.L.
Via M.Buonarroti, 23 - 20093 Cologno Monzese (Mi)
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
Astuccio da 1 flacone da 0,5 ml (1000 UI/0,5 ml) AIC n. 027017134Astuccio da 1 flacone da 1 ml (2.000 UI/ml) AIC n. 027017084
Astuccio da 1 flacone da 1 ml (4.000 UI/ml) AIC n. 027017108
Astuccio da 1 flacone da 1 ml (10.000 UI/ml) AIC n. 027017122
Astuccio da 1 siringa pronta monouso da 0,5 ml (1000 UI/0,5 ml)
AIC n. 027017209
Astuccio da 1 siringa pronta monouso da 0,5 ml (2000 UI/0,5 ml)
AIC n. 027017211
Astuccio da 1 siringa pronta monouso da 0,3 ml (3000 UI/0,3 ml)
AIC n. 027017223
Astuccio da 1 siringa pronta monouso da 0,4 ml (4000 UI/0,4 ml)
AIC n. 027017235
Astuccio da 1 siringa pronta monouso da 1 ml (10.000 UI/ ml)
AIC n. 027017247
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
Medicinale soggetto a prescrizione medica da rinnovare volta per volta vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o dei seguenti specialisti: nefrologo, ematologo, internista, chirurgo, anestesiologo, pediatra, emotrasfusionista, oncologo.
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]
Marzo 2000
TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
Non compete.
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Marzo 2000