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ESTALIS SEQUI 50/250

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Un cerotto transdermico tipo I di ESTALIS SEQUI 50/250 contiene 4,3 mg di estradiolo emiidratato equivalente a 4,16 mg di estradiolo che rilascia 50µg/in 24 ore di estradiolo.

Un cerotto transdermico tipo II di ESTALIS SEQUI 50/250 contiene 0,5 mg di estradiolo emiidratato equivalente a 0,48 mg di estradiolo e 4,8 mg di noretisterone acetato che rilasciano 50µg/in 24 ore di estradiolo e 250 µg/in 24 ore di noretisterone acetato.

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Cerotto a cessione transdermica.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

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ESTALIS SEQUI 50/250 è indicato per:

-               terapia sostitutiva in pazienti con sintomi da carenza estrogenica;

-               prevenzione dell’osteoporosi post-menopausale in donne con aumentato rischio di osteoporosi.

-               la terapia è indicata per donne in menopausa da più di un anno;

-               l’esperienza nel trattamento di donne di età superiore ai 65 anni è ancora limitata.

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Un ciclo completo di trattamento sequenziale di ESTALIS SEQUI 50/250 consiste di 4 cerotti transdermici di ESTALIS SEQUI 50/250 tipo I seguiti da 4 cerotti a cessione transdermica di ESTALIS SEQUI 50/250 tipo II. La terapia viene iniziata con ESTALIS SEQUI 50/250 tipo I (50 mg/die). Il ciclo successivo di trattamento deve essere iniziato immediatamente dopo la rimozione dell’ultimo cerotto di ESTALIS SEQUI 50/250 tipo II.

La terapia, nella maggior parte delle donne in menopausa, può essere iniziata in qualsiasi momento ritenuto opportuno, purché non siano già contemporaneamente sottoposte ad altre terapie estrogeniche.

Le donne in trattamento continuo combinato con estro/progestinici possono passare direttamente ad ESTALIS SEQUI 50/250 tipo I.

Le donne, invece, che sono in corso di trattamento estro/progestinico secondo un regime ciclico e/o sequenziale devono completarlo prima di iniziare il trattamento con ESTALIS SEQUI 50/250 tipo I.

Il momento appropriato per iniziare il trattamento con ESTALIS SEQUI 50/250 tipo I è il primo giornodi assenza di sanguinamento.

Il cerotto di ESTALIS SEQUI 50/250 tipo I, viene applicato sull’addome ogni 3-4 giorni per i primi 14 giorni di un ciclo di 28 giorni, seguito dall’applicazione sull’addome del cerotto di ESTALIS SEQUI 50/250 tipo II ogni 3-4 giorni per i restanti 14 giorni di un ciclo di 28 giorni.

Le donne devono essere informate che usualmente si manifesta un flusso emorragico mensile.

Il cerotto a cessione transdermica deve essere applicato sull’addome e non deve essere mai applicato sul seno o vicino ad esso.

Per maggiori informazioni si veda il paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

ESTALIS SEQUI 50/250 è controindicato in donne nelle seguenti condizioni:

gravidanza certa o presunta;

allattamento;

neoplasia mammaria nota, sospetta o in anamnesi;

neoplasia estrogeno-dipendente nota o sospetta;

emorragie vaginali di origine non accertata;

processi tromboembolici in corso o recenti;

ipersensibilità nota ad uno dei componenti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso - [Vedi Indice]

Prima dell’inizio o della reintroduzione della terapia ormonale di sostituzione deve essere raccolta una anamnesi personale e familiare completa, deve essere effettuato un esame fisico completo generale e ginecologico tenendo conto delle controindicazioni e delle avvertenze per l’uso. Durante il trattamento devono essere effettuati controlli periodici con una frequenza ed una tipologia di esami specifici per ogni donna.

È consigliabile effettuare una accurata valutazione nel tempo del rapporto rischio/beneficio nelle donne trattate con terapie estro/progestiniche.

Se si verifica una delle condizioni sotto riportate sia che sia insorta precedentemente e/o che si sia aggravata durante la gravidanza o prima del trattamento ormonale, bisogna valutare il beneficio del trattamento in confronto al possibile rischio, in questo caso la paziente dovrà essere monitorata molto attentamente.

Bisogna tenere presente che le seguenti patologie possono, in rari casi, ripresentarsi od essere aggravate durante il trattamento con ESTALIS SEQUI 50/250.

Tumori estrogeno-dipendenti all’anamnesi.

Leiomioma, endometriosi, iperplasia dell’endometrio.

Seno fibrocistico.

Disordini tromboembolici all’anamnesi o presenza di fattori di rischio (si veda anche oltre).

Ipertensione.

Diabete mellito con coinvolgimento vascolare.

Malattia epatica cronica od acuta o anamnesi di patologie epatiche, nelcaso che i valori epatici non siano rientrati nella norma.

Colelitiasi.

Otosclerosi.

Emicrania o cefalea grave.

Gli estrogeni possono causare ritenzione di liquidi e conseguentemente, le pazienti con disfunzioni cardiache o renali devono essere attentamente monitorate. Le pazienti con disfunzione renale ad uno stadio avanzato devono essere strettamente controllate in quanto è possibile che ciò incrementi i livelli plasmatici dei principi attivi di ESTALIS SEQUI 50/250. In caso di aggravamento di asma, epilessia o diabete mellito, si deve riconsiderare l’utilizzo della terapia ormonale sostitutiva.

Studi epidemiologici suggeriscono che la terapia ormonale sostitutiva (HRT) è associata ad un maggiore rischio di sviluppare tromboembolia venosa come trombosi venosa profonda od embolismo polmonare.

Gli studi indicano una probabilità di rischio 2-3 volte superiore in donne in terapia rispetto a donne non trattate; il rischio in donne sane  ammonta ad un caso di tromboembolia venosa in più ogni anno su 5000 pazienti che assumono terapia ormonale sostitutiva.

Generalmente, i fattori di rischio riconosciuti per la tromboembolia venosa includono una anamnesi positiva personale o familiare, una obesità grave (indice di massa corporea > 30 Kg/m²) e lupus eritematoso sistemico (LES).

Nelle donne con fattori di rischio i benefici del trattamento con terapia ormonale sostitutiva devono essere attentamente valutati in confronto ai rischi. Non vi è accordo circa il possibile ruolo delle vene varicose nella tromboembolia venosa.

Il rischio di tromboembolia venosa può aumentare temporaneamente per una immobilizzazione prolungata, per un trauma grave o per un importante intervento chirurgico.

In tutte le pazienti in fase post-operatoria, deve essere posta particolare attenzione alle misure di profilassi per la prevenzione della tromboembolia venosa post-operatoria.

Quando si prevede una prolungata immobilizzazione conseguente ad un intervento chirurgico con data programmabile, in particolare per la chirurgia addominale od ortopedica degli arti inferiori, se possibile, bisogna valutare la possibilità di sospendere temporaneamente, da 4 a 6 settimane prima, la terapia ormonale sostitutiva.

Se dopo l’inizio della terapia si sviluppa tromboembolia venosa il farmaco deve essere sospeso.

L’uso di terapia ormonale sostitutiva per più di 5 anni è stato associato ad un aumento del rischio di sviluppare il carcinoma della mammella. Il rischio aumenta con la durata del trattamento e diminuisce dopo la sospensione con un ritorno al rischio medio di carcinoma al seno dopo 5 anni dalla sospensione del trattamento.

Il tumore al seno riscontrato in donne in trattamento ormonale sostitutivo tende ad essere più limitato di quello non associato a trattamento ormonale sostitutivo (HRT).

Ciò può essere dovuto ad una diagnosi più precoce, agli effetti biologici della terapia ormonale sostitutiva od alla combinazione di entrambi i fattori.

L’aumento assoluto di rischio è lieve-moderato.

Nel periodo di età compreso fra i 50 ed i 70 anni, in circa 45 donne ogni 1000 viene espressa una diagnosi di carcinoma alla mammella. Fra coloro che usano HRT per 5 anni, sono stati riscontrati 2 casi in più di tumore al seno ogni 1000 donne della stessa fascia di età. Fra coloro che usano HRT per 10 e 15 anni, sono stati riscontrati rispettivamente 6 e 12 casi in più per ogni 1000 donne.

Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) devono sottoporsi a regolari esami senologici e, quando appropriato, a mammografia. Le donne con anamnesi di noduli al seno o con patologia fibrocistica e con anamnesi familiare di carcinoma mammario devono essere monitorate attentamente.

L’assunzione di estrogeni può influenzare i risultati di taluni esami endocrinologici ed epatici.

È stato descritto un aumento di rischio di patologie colecistiche, confermate chirurgicamente in donne in post-menopausa, trattate con estrogeni. È stato riportato un aumentato rischio di sviluppare lupus eritematoso durante il trattamento con terapia ormonale sostitutiva. Durante i primi mesi di trattamento potrebbero frequentemente verificarsi sanguinamenti ad intermittenza o perdite ematiche. Se il sanguinamento o le perdite sono eccessive, ESTALIS SEQUI 50/250 deve essere interrotto. Se il sanguinamento ricompare dopo un periodo di regolare mancanza di sanguinamento, o persiste dopo la sospensione del trattamento, la causa dovrebbe essere individuata, eventualmente con l’ausilio di una biopsia endometriale.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

I prodotti inducenti enzimi epatici microsomiali, ad esempio barbiturici, anticonvulsivanti (comprese idantoina e carbamazepina), meprobamato, fenilbutazone, antibiotici (compresa la rifampicina), possono alterare l’attività degli estrogeni e dei progestinici (possono comparire emorragie irregolari e ricomparsa della sintomatologia). Il grado di interazione con l’estradiolo e il noretisterone acetato somministrati per via transdermica non è noto.

04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

ESTALIS SEQUI 50/250 non deve essere usato durante la gravidanza e l’allattamento (Si veda il paragrafo “Controindicazioni”).

04.7 Effetti sulla guida dei veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

ESTALIS SEQUI 50/250 non influisce sulla capacità di guidare o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente sono stati dolore al seno, dismenorrea e reazioni nella sede di applicazione (incluso eritema temporaneo, desquamazione/lucentezza, papule/vescicole)

Frequenza	> 1/100	Effetti
	Generali	dolore addominale, astenia, cefalea, tensione e dolore al seno;
	Apparato gastrointestina- le	nausea, dispepsia;
	Disordini metabolici e nutrizionali	gonfiore, cambiamenti del peso;
	Sistema nervoso	capogiri, irritabilità, variazioni d’umore;
	Apparato urogenitale	sanguinamento vaginale, dismenorre;a
	Cute	acne, rash cutaneo, reazione nel sito di applicazione.
Meno frequenti	<1/100 - > 1/1000
	Apparato cardiovascola- re	aumento della pressione sanguigna;
	Apparato gastrointestina- le	vomito;
	Cute	pelle secca, prurito.
Rari	< 1/1000
	Generali	reazioni allergiche, emicrania;
	Apparato cardiovascolare	tromboembolia venosa;
	Disordini metabolici e nutrizionali	aumento delle transaminasi,   disfunzioni della colecisti, calcoli   biliari;
	Apparato muscoloscheletrico	miastenia;
	Sistema nervoso	aumento della libido;
	Cute	depigmentazione della cute.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Data la particolare via di somministrazione, è improbabile un sovradosaggio di estradiolo o noretisterone. Se dovessero comparire segni di sovradosaggio, il cerotto a cessione transdermica ESTALIS SEQUI 50/250 deve essere rimosso.

I segni di sovradosaggio da estrogeni orali sono: tensione mammaria, vomito e/o metrorragia. Il sovradosaggio dei progestinici può portare a stati depressivi, affaticamento, acne ed irsutismo.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Gruppo farmacoterapeutico (sistema genito-urinario ed ormoni sessuali) codice ATC : G03FB05

L’estradiolo viene somministrato per compensare la carenza di estrogeni in fase post-menopausale. Il trattamento con  estrogeni riduce i sintomi  post-menopau-    sali quali vampate e sudorazione e previene l’osteoporosi post-menopausale.

Il noretisterone acetato viene somministrato per prevenire l’iperplasia endometriale e l’aumentato rischio di carcinoma endometriale, presente quando viene somministrata una terapia con soli estrogeni.

Con l’uso di ESTALIS SEQUI 50/250 è stata osservata una diminuzione dei valori basali del colesterolo totale, colesterolo LDL, Apoproteina B, Lp (a) e trigliceridi. E’ stata osservata anche una diminuzione del colesterolo HDL. Le concentrazioni plasmatiche di tutte le lipoproteine si sono mantenute entro i limiti di normalità.

Il rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL e colesterolo LDL/colesterolo HDL é rimasto invariato per un anno rispetto alla linea di base.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

L’estradiolo somministrato per via transdermica evita gli effetti del primo passaggio epatico, tipici della somministrazione di prodotti estrogenici.

Con la somministrazione di ESTALIS SEQUI 50/250 cerotto a cessione transdermica le concentrazioni di estradiolo sierico ottenute ed i rapporti estrone/estradiolo sono paragonabili a quelli osservati nelle donne in età fertile nella fase follicolare precoce e media (estradiolo > 40 pg/ml). Questi valori si mantengono costanti per l’intero periodo di applicazione della durata da 84 a 96 ore.

Applicazioni ripetute del cerotto a cessione transdermica hanno portato a concentrazioni medie di estradiolo allo stato stazionario di 50 pg/ml. Al termine del periodo di applicazione le concentrazioni sieriche di estradiolo sono state di 37 pg/ml.

L’estradiolo ha una emivita di eliminazione breve, approssimativamente di 2-3 ore, tuttavia, dopo la rimozione del cerotto a cessione transdermica si osserva un rapido declino dei livelli sierici.

Dopo la rimozione del cerotto a cessione transdermica le concentrazioni sieriche di estradiolo ritornano, entro 4-8 ore, ai livelli sierici post-menopausali (< 20 pg/ml) antecedenti al trattamento.

Applicazioni ripetute del cerotto a cessione transdermica hanno portato a concentrazioni sieriche medie di noretisterone allo stadio stazionario di 840 pg/ml. Al termine del periodo di applicazione le concentrazioni sieriche di noretisterone sono state di 686 pg/ml.

L’emivita di eliminazione del noretisterone è di 6-8 ore. Dopo la rimozione del cerotto a cessione transdermica le concentrazioni sieriche di noretisterone diminuiscono rapidamente e sono inferiori a < 50 pg/ml entro 48 ore.

Le minime fluttuazioni sieriche delle concentrazioni di estradiolo e di noretisterone confermano che vi sia un rilascio costante dei principi attivi durante l’intervallo di applicazione.

Non vi è accumulo di estradiolo o noretisterone a livello circolatorio dopo applicazioni ripetute.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Studi su animali con estradiolo e noretisterone acetato hanno confermato gli effetti attesi rispettivamente con sostanze estrogeniche e progestiniche.

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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

ESTALIS SEQUI 50/250 di tipo I

Adesivo acrilico, adesivi sintetici a base di gomma, poliisobutilene, acido oleico, bentonite, resina etilene vinil acetata, 1,3-butandiolo, olio minerale, glicole dipropilenico, miscela di glicole propilene/lecitina.

Il film di copertura è costituito da un film di copolimero di poliuretano/etilene vinil alcool.

ESTALIS SEQUI 50/250 di tipo II

Adesivi al silicone ed acrilici, povidone, acido oleico, glicole dipropilenico.

Il film di copertura è costituito da un film di laminato di poliestere.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non applicabile.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

La validità è di 24 mesi: 18 mesi in frigorifero (2-8°C) più 6 mesi se conservato a temperatura fino a 25°C.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]

Non congelare.

Conservare fra 2° ed 8° C durante l’immagazzinamento, il trasporto e presso la farmacia, fino al momento della dispensazione al paziente. In seguito ESTALIS Sequi 50/250 può essere conservato fino a 25° C per un periodo massimo di sei mesi.

Non conservare il cerotto a cessione transdermica fuori dalla bustina contenitrice.

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ESTALIS SEQUI 50/250 cerotto a cessione transdermica è confezionato singolarmente in bustina termosaldata di carta/polietilene.

Ogni confezione di ESTALIS SEQUI 50/250 contiene 4 o 12 cerotti a cessione transdermica circolari di tipo I, contenenti 4,3 mg di estradiolo emiidratato equivalente a 4,16 mg di estradiolo e 4 o 12 ESTALIS SEQUI 50/250  cerotti a cessione transdermica circolari di tipo II, contenenti 0,5 mg di estradiolo emiidratato equivalente a 0,48mg di estradiolo e 4,8 mg di noretisterone acetato.

L’area superficiale di ESTALIS SEQUI 50/250 cerotto a cessione transdermica di tipo I è di 14,5 cm². L’area superficiale di ESTALIS SEQUI 50/250 cerotto transdermico di tipo II è di 16 cm².

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

ESTALIS SEQUI 50/250 cerotto a cessione transdermica deve essere applicato sull’addome.

Non deve mai essere applicato sul seno o vicino ad esso.

ESTALIS SEQUI 50/250 deve essere applicato con cura.

Deve essere fatto aderire su una parte pulita ed asciutta dell’addome, ove non vi siano irritazioni, abrasioni o residui di unto (ad es. non deve essere utilizzata alcuna crema acquosa, lozione od olio).

Si deve evitare l’applicazione al livello della vita in quanto i vestiti stretti potrebbero staccare il cerotto. La sede di applicazione deve essere cambiata con un intervallo di almeno una settimana fra una applicazione e l’altra nel medesimo sito.

Dopo l’apertura della bustina, rimuovere metà della protezione avendo cura di non toccare con le dita la parte adesiva del cerotto transdermico.

Applicare immediatamente sulla cute il cerotto transdermico. Rimuovere l’altra metà della protezione e premere con forza, con il palmo della mano, il cerotto transdermico sulla cute per almeno 10 secondi, ponendo attenzione a far aderire bene i margini.

Si deve fare attenzione durante il bagno od altre attività che possano comportare il distacco del cerotto a cessione transdermica.

Se il cerotto a cessione transdermica dovesse staccarsi (in conseguenza ad attività fisica intensa, eccessiva sudorazione o frizione da parte di indumenti troppo aderenti) il medesimo cerotto deve essere applicato in un’altra sede.

Deve essere in ogni caso seguito lo schema di trattamento originale, quindi il cerotto a cessione transdermica deve essere cambiato il giorno prestabilito in precedenza.

Il cerotto a cessione transdermica, quando applicato, non deve essere esposto al sole per lunghi periodi di tempo.

Nel caso rimanessero residui di adesivo dopo la rimozione del sistema a cessione transdermica, si raccomanda di pulire delicatamente la cute con una crema oleosa o con una lozione.

Dopo essere stato usato il sistema a cessione transdermica ESTALIS SEQUI 50/250 deve essere piegato (le parti contenenti l’adesivo devono essere premute insieme) ed eliminato.

07.0 TITOLARE DELLA AUTORIZZAZIONE ALLA IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

NOVARTIS FARMA  S.p.A.

Strada Statale 233 Km 20.5

21040 Origgio (VA)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALLA IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

ESTALIS SEQUI 50/250: 8 cerotti a cessione transdermica AIC n° 034209015/M

ESTALIS SEQUI 50/250: 24 cerotti a cessione transdermica AIC n° 034209027/M

REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

23 dicembre 1998

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Aprile 2000