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Dosi ed intervalli di somministrazione devono essere adeguati alle necessità dei singoli pazienti, considerando la gravità, la localizzazione e l'estensione dell'emorragia e le condizioni cliniche.Posologia
Terapia sostitutiva del fattore VIII
La dose necessaria può essere stimata applicando la formula seguente:
N° di unità di fattore VIII necessarie (U.I.) = Peso corporeo (kg) x Aumento fattore VIII desiderato (%) x 0,5
Questo calcolo si basa sull'evidenza empirica che 1 U.I. di fattore VIII per chilogrammo di peso corporeo aumenta l'attività plasmatica del fattore VIII approssimativamente del 2 % (es. 0.5 U.I./kg sono necessarie per aumentare dell'1% i livelli plasmatici di fattore VIII).
I livelli plasmatici di fattore VIII dei pazienti devono essere determinati e monitorati durante il trattamento con Fanhdi. Ciò è particolarmente importante in caso di interventi chirurgici.
Importante: la quantità da somministrare e la frequenza delle somministrazioni devono sempre tendere al raggiungimento dell'efficacia clinica nel singolo caso.
Schemi di trattamento per episodi emorragici
Se non viene deciso in modo diverso dal medico curante, si raccomandano i seguenti schemi di trattamento.
| Episodio emorragico | Livelli plasmatici di attività del fattore VIII validi terapeuticamente | Tempo necessario di mantenimento dei livelli plasmatici di attività del fattore VIII |
| Episodi emorragici minori Emorragie articolari | 30% | Almeno un giorno o più, in dipendenza della gravità dell'episodio |
| Episodi emorragici maggiori: Emorragie intramuscolari Estrazioni dentarie Traumi cranici di entità lieve Interventi chirurgici Interventi nella cavità orale | 40 - 50% | 3 - 4 giorni o comunque finché non si è ottenuta adeguata cicatrizzazione |
| Emorragie comportanti pericolo di vita: Interventi chirurgici maggiori Emorragie gastrointestinali Emorragie intracraniche, intra-addominali o intratoraciche Fratture | 60 - 100% | Per 7 giorni; la terapia con fattore VIII deve continuare per almeno altri 7 giorni |
Per ognuno degli episodi emorragici sopra descritti l'attività del fattore VIII non deve scendere al disotto dei livelli di attività plasmatica (in % del normale) riportati nello schema e per il tempo indicato.
In determinate circostanze possono essere necessarie dosi maggiori di quelle calcolate, specialmente per quanto riguarda il dosaggio iniziale.
Profilassi
Per la profilassi a lungo termine delle emorragie in pazienti con Emofilia A grave, Fanhdi va somministrato alla dose da 10 a 50 U.I./kg ad intervalli di due - tre giorni.
In alcuni casi, specialmente nei soggetti più giovani, può essere necessario ridurre gli intervalli tra una dose e l'altra o somministrare dosi più elevate.
Soggetti con inibitori
Come generalmente avviene con tutti i preparati di fattore VIII, anche la risposta al Fanhdi in soggetti con inibitori può essere significativamente ridotta.
Spesso sono necessarie dosi più elevate di quelle menzionate precedentemente.
Fanhdi può essere usato nei protocolli di terapie di immunotolleranza rivolte a ridurre o rimuovere gli inibitori.
Terapia sostitutiva nella malattia di von Willebrand
Lo scopo della terapia sostitutiva con Fanhdi nella malattia di von Willebrand è di aumentare i livelli circolanti dell'attività del Cofattore della Ristocetina e del fattore VIII a più del 50% del normale, al fine di migliorare la funzione emostatica.
Durante il trattamento vanno determinate e monitorate le attività plasmatiche di vWF:RCo, FVIIIR:Ag, la conta piastrinica ed il tempo di sanguinamento.
Somministrazione
Fanhdi va somministrato solamente per via endovenosa. Una volta ricostituito col solvente fornito, deve essere usato entro tre ore. Studi di stabilità hanno dimostrato che il prodotto può essere somministrato per infusione continua. Fanhdi deve essere somministrato ad una velocità non superiore a 10 ml/minuto.
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]
Va usata cautela nei soggetti con reazioni allergiche conosciute ai costituenti del prodotto.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
Se si verificano reazioni allergiche od anafilattiche, si deve sospendere immediatamente la somministrazione (si devono seguire le linee guida attuali per il trattamento dello shock).Dopo trattamenti ripetuti con concentrati di fattore VIII da plasma umano, si deve determinare il livello di inibitori nel plasma.
Per prodotti ottenuti da plasma o sangue umano, non si può del tutto escludere la possibilità di insorgenza di forme infettive, dovute alla trasmissione di agenti patogeni, anche di natura attualmente sconosciuta.
Per ridurre il rischio di trasmissione di agenti infettivi, viene effettuata un'accurata scelta dei donatori, un controllo routinario dei centri di raccolta da parte della FDA, controlli ripetuti sulle donazioni. Inoltre nel processo produttivo sono inclusi procedimenti di rimozione ed inattivazione virale.
04.5 Interazioni - [Vedi Indice]
Non è stato osservato alcun tipo di interazione.
04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]
La sicurezza di questo prodotto relativa al suo uso durante la gravidanza non è stata valutata in studi clinici controllati.Studi sperimentali sugli animali non sono sufficienti per valutare la sicurezza del fattore VIII al riguardo della riproduzione, sviluppo dell'embrione o del feto, corso della gestazione e sviluppo peri- e post-natale. Pertanto il prodotto deve essere usato solo se strettamente necessario.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
Non ci sono indicazioni che i concentrati di fattore VIII da plasma umano possano interferire con la capacità di guidare o con l'uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
In rari casi si osservano reazioni allergiche od anafilattiche.In rari casi si osserva innalzamento della temperatura corporea.
In rari casi si possono sviluppare anticorpi (inibitori) contro il fattore VIII.
Non si può del tutto escludere la trasmissione di agenti infettivi (vedere paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Sebbene il contenuto in isoagglutinina sia molto basso, esiste un rischio di emolisi intravascolare.
Si se verificano reazioni avverse non comprese in questo paragrafo, avvertire il vostro Medico o Farmacista.
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio con l'uso di concentrati di fattore VIII.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
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05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]
Il fattore VIII è un normale costituente del plasma umano, ove circola sotto forma di complesso fattore VIII/fattore von Willebrand, ed è componente essenziale del processo coagulativo.Come cofattore per il fattore IX, egli accelera la conversione del fattore X a fattore X attivato. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. la trombina a sua volta converte il fibrinogeno in fibrina e così può formarsi il coagulo.
L'attività del fattore VIII è grandemente ridotta nei soggetti con Emofilia A o con deficit di fattore VIII acquisito.
La somministrazione a questi pazienti di concentrati di fattore VIII corregge temporaneamente il deficit del meccanismo di coagulazione e minimizza i rischi di emorragia.
Il fattore von Willebrand (vWF) è un normale costituente del plasma, sotto forma di grandi glicoproteine multimeriche. Le sue proprietà consistono nello stabilizzare in circolo il fattore VIII e nel promuovere, nel contesto dell'emostasi, l'adesione delle piastrine al subendotelio dei vasi danneggiati.
Nella malattia di von Willebrand è presente un'anomalia qualitativa o quantitativa del vWF, che risulta spesso in una diminuzione dei livelli di fattore VIII circolante ed in anomali tempi di sanguinamento.
La somministrazione di vWF, contenuto in quantità elevate e standardizzate nel Fanhdi, può temporaneamente correggere questa anomalia.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]
Dopo somministrazione del prodotto, rimangono in circolo approssimativamente da due terzi a tre quarti di fattore VIII.L'attività del fattore VIII raggiunta nel plasma è compresa tra l'80 ed il 120% dei valori previsti.
L'attività plasmatica del fattore VIII diminuisce probabilmente in un modo esponenziale a due fasi.
Nella fase iniziale avviene una distribuzione tra il compartimento intravascolare ed altri compartimenti (fluidi corporei) con una emivita di eliminazione dal plasma di 3-6 ore.
Nella fase successiva più lenta (riflette probabilmente il consumo di fattore VIII), l'emivita varia tra 8 e 20 ore, con una media di 12 ore. Ciò sembra corrispondere alla vera emivita biologica.
Nei pazienti con Emofilia A infusi con Fanhdi, nel contenuto di uno studio clinico, l'emivita del fattore VIII era stimata in 14.2±2.6 ore. Il ricupero medio dell'attività del fattore VIII per questi pazienti era del 106±19%.
Nei pazienti con malattia di von Willebrand, infusi con 40-60 U.I. RCo/kg, l'attività del fattore VIII e dello RCo un'ora dopo l'infusione eccede più del 50% i livelli normali. Viene inoltre osservata una completa o parziale correzione del tempo di sanguinamento.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
Sicurezza viraleIl prodotto si ricava da plasma proveniente da donatori sani screenati secondo le procedure prescritte dalle normative USA e dalle direttive UE, raccolto presso centri approvati da FDA, che è interamente ritestato su piccoli pool presso gli stabilimenti Grifols, e trovato non reattivo all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), agli anticorpi anti HIV-1, HIV-2 e HCV e negativo alla determinazione dell'acido nucleico dell'HCV effettuato mediante tecnica di amplificazione genomica.
Nel controllo del plasma vengono determinati anche i livelli di ALT, rigettando tutte le unità di plasma con un valore di ALT che ecceda il doppio del valore limite fisiologico.
Il processo produttivo di Fanhdi è stato validato per la rimozione/inattivazione virale, usando HIV e virus modello sia provvisti che sprovvisti di involucro lipidico.
Sono stati introdotti nel processo di produzione due step specifici per inattivare ogni virus eventualmente presente, consistente nel trattamento con solvente/detergente (Tri-N-Butil fosfato / Tween 80) e nel trattamento termico per 72 ore a 80 °C. Inoltre due step del processo produttivo (precipitazione mediante glicole polietilenico e cromatografia di affinità) sono stati validati come atti ad inattivare o rimuovere i virus eventualmente presenti, con risultati significativi in ambedue i casi.
L'effetto singolo e globale dei trattamenti specifici e del procedimento di produzione è riassunto nello schema che segue:
Virus con involucro lipidico
| Virus bersaglio | HIV 1 e 2 | Epatite B, Herpes | Epatite B, Herpes | Epatite C,G |
| Virus modello | HIV-1 (RNA) | Herpes Bovino (DNA) | Pseudorabies (DNA) | Diarrea Bovina (RNA) |
| Polietilenglicole 3,5% | < 1,0 | < 1,0 | N.D. | < 1,0 |
| Solvente detergente (25 °C, 6h) | ³ 4,15 (0') | ³ 8,0 (1') | ³ 4,96 (30') | ³ 4,00 (30') |
| Cromatografia d'affinità | 2 | 7,6 | N.D. | < 1,0 |
| Liofilizzazione +80 °C, 72h | ³ 4,42 | 3,4 | 2,65 | ³ 4,41 (12h) |
| Riduzione totale* | ³ 10,57 | ³ 19,0 | ³ 7,61 | ³ 8,41 |
Virus senza involucro lipidico
| Virus bersaglio | Epatite A | Epatite A | Parvovirus B19 |
| Virus modello | Poliovirus (RNA) | Epatite A (RNA) | Parvovirus Canino (DNA) |
| Polietilenglicole 3,5% | 3,3 | N.D. | 1,2 |
| Solvente detergente (25 °C, 6h) | N.D. | N.D. | N.D. |
| Cromatografia d'affinità | < 1,0 | N.D. | < 1,0 |
| Liofilizzazione +80 °C, 72h | ³ 5,9 (24h) | ³ 5,84 (12h) | 4,1 |
| Riduzione totale* | ³ 9,2 | ³ 5,84 | ³ 5,3 |
Parentesi: indica il tempo necessario per la inattivazione totale del virus
N.D.: non determinato
* i dati < 1 non sono inclusi
Caratteristiche tossicologiche
Negli animali, il test di tossicità per somministrazione unica è privo di significato perché le dosi elevate risultano solamente in un sovraccarico volumetrico.
I test di tossicità per dosi ripetute negli animali non sono applicabili dato lo sviluppo di anticorpi a proteine eterologhe.
Anche dosi molte volte superiori a quelle previste in clinica non hanno evidenziato effetti tossici sugli animali.
Studi eseguiti con il metodo ELISA su antisieri sviluppati nel coniglio contro Fanhdi non hanno mostrato evidenza di nuovi determinanti antigenici generati dal trattamento termico.
- [Vedi Indice]
06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
Istidina 40 mg; arginina 175 mg; albumina umana 50 mg; acqua p.p.i. (solvente) 10 ml
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Fanhdi non deve essere mescolato con altri farmaci.
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
24 mesi tra +2 e +8 °C.Dopo ricostituzione con il solvente il prodotto deve essere mantenuto a temperatura ambiente.
Ogni soluzione non utilizzata deve essere eliminata.
La data di scadenza del prodotto è riportata in etichetta.
Non usare dopo la data di scadenza.
- [Vedi Indice]
Conservare tra +2 e +8 °C.Tenere al riparo dalla luce.
- [Vedi Indice]
Fanhdi è fornito in fiale di vetro di tipo II contenenti rispettivamente 250, 500 o 1000 U.I. di FVIII liofilizzato assieme a fiale di vetro di tipo II contenenti 10 ml di acqua p.p.i. (solvente).
. - [Vedi Indice]
Non usare il prodotto dopo la data di scadenza riportata in etichetta.Fanhdi deve essere ricostituito solo con il solvente fornito.Vanno usati solo set per l'infusione venosa.
Il prodotto deve essere riscaldato a temperatura ambiente o corporea prima della sua somministrazione.
Usualmente la soluzione ricostituita deve risultare chiara o leggermente opalescente.
Preparazione della soluzione
Portare i flaconi contenenti la polvere liofilizzata e l'acqua sterile a temperatura ambiente. Non superare i 30°C.
Rimuovere la protezione in plastica dal flacone di acqua sterile in modo da esporre la parte centrale del tappo di gomma.
Pulire il tappo con il tampone imbevuto di soluzione disinfettante.
Rimuovere la protezione dell'estremità corta dell'ago a doppia via, senza toccare l'ago scoperto.
Inserire l'ago esposto nel tappo di gomma del flacone di acqua sterile.
Rimuovere la protezione in plastica dal flacone contenente la polvere liofilizzata in modo da esporre il tappo di gomma.
Pulire il tappo con il secondo tampone imbevuto di soluzione disinfettante.
Rimuovere l'altra protezione dall'ago a doppia via.
Capovolgere verticalmente il flacone con l'acqua sterile sopra il flacone contenente la polvere liofilizzata, inserire l'altra parte dell'ago a doppia via nel flacone contenente la polvere. Il vuoto nel flacone contenente la polvere aspirerà all'interno l'acqua sterile.
Quando l'acqua è stata del tutto trasferita, rimuovere l'ago dal flacone contenente il concentrato.
Ruotare il flacone fino a che tutto il liofilizzato non si sia sciolto.
Non agitare. Evitare la formazione di schiuma.
Inserire la siringa all'interno del filtro.
Aspirare un volume d'aria pari al totale del volume della soluzione da inserire all'interno.
Avvitare l'ago al filtro e sfilarne la protezione.
Inserire la siringa all'interno del flacone e iniettare l'aria nel flacone.
Capovolgere il flacone ed aspirare la soluzione all'interno della siringa.
Sostituire l'ago filtro con l'ago a farfalla e iniziare l'infusione.
- [Vedi Indice]
INSTITUTO GRIFOLS S.A.Can Guasch, 2 - Parets del Vallès - 08150 Barcelona (Spagna)
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
Fanhdi 250 fiala 250 unità AIC n. 033866017Fanhdi 500 fiala 500 unità AIC n. 033866029
Fanhdi 1000 fiala 1000 unità AIC n. 033866031
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]
8 Giugno 1999
y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
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n.a.