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04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

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  - [Vedi Indice]Farmorubicina si è dimostrata capace di indurre risposte utili in un ampio spettro di malattie neoplastiche tra cui: carcinoma della mammella; linfomi maligni; sarcomi delle parti molli; carcinoma gastrico; carcinoma del fegato, pancreas, sigma retto; carcinoma del distretto cervico-facciale; carcinoma polmonare; carcinoma ovarico; leucemie.

Per instillazione endovescicale, Farmorubicina è indicata nel trattamento dei carcinomi superficiali della vescica (a cellule transizionali, carcinoma in situ) e nella profilassi delle recidive dopo intervento di resezione transuretrale.

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Per somministrazione endovenosa

- Schema posologico per dosi convenzionali

Quando Farmorubicina è impiegata come unico agente antiblastico, la dose consigliata negli adulti è di 60-90 mg/m² di superficie corporea da somministrarsi per iniezione e.v. in 5-10 minuti ad intervalli di 21 gg compatibilmente con le condizioni ematomidollari.

- Schema posologico per alte dosi

-Carcinoma polmonare

Farmorubicina come agente singolo nel trattamento ad alti dosaggi del carcinoma polmonare dovrebbe essere somministrata secondo i seguenti schemi:

-carcinoma polmonare a piccole cellule in pazienti non pretrattati: 120 mg/m² al giorno 1, ogni 3 settimane

-carcinoma polmonare non a piccole cellule (epidermoide, squamoso e adenocarcinoma) in pazienti non pretrattati: 135 mg/m² al giorno 1 o 45 mg/m² ai giorni 1,2,3, ogni tre settimane.

Carcinoma della mammella

Dosi sino a 135 mg/m² , quando impiegata come unico agente, e sino a 120 mg/m² , quando impiegata in associazione, somministrate ogni 3-4 settimane hanno dimostrato di essere efficaci e ben tollerate in pazienti affette da carcinoma della mammella.

Nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario in stadio iniziale con linfonodi positivi, le dosi raccomandate variano da 100 mg/m² a 120 mg/m² somministrate ogni 3-4 settimane.

Il farmaco dovrebbe essere somministrato in bolo per via endovenosa in 5-10 minuti o come infusione endovenosa in un massimo di 30 minuti.

Dosi inferiori (60-75 mg/m² o 105-120 mg/m² negli schemi posologici per alte dosi) sono raccomandate per i pazienti con riserve midollari ridotte dovute a precedenti trattamenti chemio- e/o radioterapici, ad età avanzata, o ad infiltrazione neoplastica midollare. La dose totale per ciclo può essere frazionata in 2-3 giorni consecutivi.

Nel caso di impiego in associazione con altri farmaci antitumorali, le dosi devono essere opportunamente ridotte.

Poiché la più importante via di eliminazione del farmaco è rappresentata dal sistema epatobiliare, si suggerisce di ridurre il dosaggio di Farmorubicina in quei pazienti che presentano una compromissione della funzionalità epatica, onde evitare un aumento della tossicità globale.

In linea di massima quando i livelli ematici di bilirubina sono compresi tra 1,4-3 mg/100 ml e la ritenzione della bromosulfonftaleina (BSF) è del 9-15%, si raccomanda di somministrare metà della normale dose di farmaco.

Se i livelli di bilirubinemia e la ritenzione di BSF sono ancora più elevati, si raccomanda di somministrare un quarto della dose normale.

Una moderata compromissione della funzionalità renale non sembra essere un motivo per modificare le dosi raccomandate, data la bassa escrezione di Farmorubicina attraverso l'emuntorio renale.

Per somministrazione endovescicale

Nel trattamento dei carcinomi papillari a cellule transizionali si consigliano instillazioni settimanali di 50 mg, da ripetere per 8 settimane; in caso di tossicità locale (cistite chimica), sarà opportuno ridurre la dose unitaria a 30 mg. Nel trattamento dei carcinomi in situ la dose potrà essere aumentata a 80 mg in rapporto alla tolleranza individuale.

Nella profilassi delle recidive successive a resezione transuretrale di tumori superficiali, si consigliano instillazioni settimanali di 50 mg, da ripetere per 4 settimane, seguite da instillazioni mensili della stessa dose fino ad un anno.

Modalità di somministrazione

Farmorubicina non è attiva per via orale e non deve essere somministrata per via intramuscolare o intratecale.

- Per somministrazione endovenosa

È opportuno eseguire la somministrazione endovenosa nell'arco di 5-10 minuti attraverso il tubolare di una fleboclisi di soluzione fisiologica in corso, dopo essersi accertati che l'ago sia perfettamente in vena. Questa tecnica riduce il pericolo di fuoriuscita del farmaco ed assicura il lavaggio della vena al termine della somministrazione.

Se durante la somministrazione Farmorubicina fuoriesce dalla vena, possono derivare lesioni tissutali fino alla necrosi.

Una sclerosi venosa può essere osservata quando l'iniezione sia eseguita in piccoli vasi o venga ripetuta nella stessa vena.

- Per somministrazione endovescicale

La soluzione di Farmorubicina, da instillare mediante catetere, deve essere trattenuta in loco per un'ora, dopodiché il paziente verrà invitato a vuotare la vescica. Nel corso dell'instillazione potrà essere opportuno ruotare il bacino del paziente, onde assicurare un più ampio contatto della soluzione con la mucosa vescicale.

Preparazione della soluzione

Per uso endovenoso: Farmorubicina si scioglie completamente sia in acqua che in soluzione fisiologica salina. Quest'ultima è preferibile perché permette di ottenere una soluzione isotonica, notoriamente meglio tollerata.

Flaconi polvere liofilizzata	Quantità di diluente da aggiungere	Concentrazione finale
10 mg	5 ml	2 mg/ml
50 mg	25 ml	2 mg/ml

Per uso endovescicale la dose prescelta di Farmorubicina va sempre disciolta in 50 ml di soluzione fisiologica o di acqua distillata sterile. Dopo aver aggiunto il diluente, il flaconcino deve essere agitato in modo da permettere la completa dissoluzione del farmaco.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

La terapia con Farmorubicina è controindicata nei pazienti con mielodepressione in atto, indotta da precedenti trattamenti chemio-antiblastici o radioterapici, e in pazienti già trattati con dosi cumulative massime di altre antracicline (per es. doxorubicina e daunorubicina). È altresì controindicata nei pazienti con gravi cardiopatie in atto o pregresse, nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica e in presenza di infezioni generalizzate.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Durante il primo ciclo di trattamento con Farmorubicina è importante una attenta e frequente sorveglianza del paziente.

È necessario un attento monitoraggio dei globuli bianchi, dei globuli rossi e delle piastrine. La leucopenia e la neutropenia sono di solito transitorie sia con le dosi convenzionali, sia con le alte dosi, sebbene di grado più elevato con le alte dosi. Il nadir si verifica tra il 10° ed il 14° giorno con ritorno ai valori normali entro il 21° giorno. Molto raramente pazienti che hanno ricevuto alte dosi hanno manifestato trombocitopenia (< 100.000 piastrine/mm³ ).

Prima dell'inizio, ed eventualmente durante il trattamento, si raccomanda di controllare la funzionalità epatica con i normali esami di laboratorio (SGOT, SGPT, fosfatasi alcalina, bilirubina, BSF). È necessario usare estrema cautela quando si superino dosi cumulative di 900-1.000 mg/m² sia con le dosi convenzionali sia con alte dosi. Al di sopra di tale livello, aumenta notevolmente il rischio di scompenso cardiaco congestizio irreversibile.

Esistono evidenze di episodi rari di tossicità cardiaca al di sotto di questo range.

Farmorubicina ha dimostrato nell'animale da esperimento e, a breve termine, nell'uomo una cardiotossicità inferiore a quella del suo analogo strutturale doxorubicina. È stato valutato, in uno studio comparativo, che il rapporto delle dosi cumulative che producono la stessa diminuzione delle capacità funzionali cardiache è dell'ordine di 2:1 ed inoltre, in pazienti non precedentemente trattati con doxorubicina casi di scompenso cardiaco sono stati segnalati solo dopo dosi cumulative di Farmorubicina superiori a 1.000 mg/m&sup2;.

Tuttavia, la funzionalità cardiaca deve essere accuratamente monitorata durante il trattamento, allo scopo di minimizzare il rischio di uno scompenso cardiaco, del tipo descritto per altre antracicline. Come noto tale scompenso cardiaco può comparire anche alcune settimane dopo la fine del trattamento, e talvolta non è influenzato dalle terapie mediche specifiche.

Il rischio potenziale di una cardiotossicità può aumentare nei pazienti che abbiano ricevuto una terapia radiante concomitante o precedente sull'area mediastino-pericardica. In ogni caso per la dose totale di Farmorubicina è opportuno tener presente nel singolo paziente le eventuali terapie concomitanti con altri farmaci potenzialmente cardiotossici. Si raccomanda inoltre di effettuare l'ECG prima e dopo ogni ciclo di terapia. La comparsa di alterazioni del tracciato ECG come appiattimento o inversione dell'onda T e depressione del tratto S-T o l'insorgenza di aritmie, in genere transitorie e reversibili, non comportano necessariamente la sospensione del trattamento.

La cardiomiopatia da antracicline e in particolare da doxorubicina è stata associata ad una persistente riduzione del voltaggio del complesso QRS, ad un incremento dell'intervallo sistolico (PEP/LVET) oltre i limiti della norma ed infine ad una riduzione della frazione di eiezione ventricolare.

Il monitoraggio cardiaco del paziente in trattamento con Farmorubicina è particolarmente importante ed è opportuno eseguirlo valutando la funzionalità cardiaca con delle tecniche non invasive, quali ECG, ecocardiografia ed eventualmente la misura della frazione di eiezione con l'ausilio della scintigrafia miocardica.

Raramente in pazienti trattati con epirubicina in associazione con agenti neoplastici DNA intercalanti, è stata segnalata l'insorgenza di leucemia mieloide acuta secondaria preceduta o meno da una fase pre-leucemica. Questa patologia può presentare un breve periodo di latenza (1-3 anni).

Come altri farmaci citotossici, Farmorubicina può indurre iperuricemia secondaria a rapida lisi delle cellule neoplastiche. Si raccomanda quindi un attento monitoraggio della uricemia, al fine di controllare farmacologicamente questo fenomeno.

Farmorubicina, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprietà mutagena e cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali. Farmorubicina può determinare una colorazione rossa delle urine fino a 1-2 giorni dopo la somministrazione.

Si raccomanda di seguire le seguenti misure di sicurezza, valide per tutti gli agenti antineoplastici:

il personale dovrebbe essere addestrato alla buona tecnica di manipolazione; il personale in stato di gravidanza deve essere escluso da tali compiti;il personale che manipola il farmaco dovrebbe vestire indumenti protettivi: occhiali, camici, maschere, e guanti "usa e getta";andrebbe individuata una zona specifica dove ricostituire il farmaco (preferibilmente dotata di un sistema di flusso laminare verticale); la superficie di lavoro andrebbe protetta con una carta assorbente, col fondo plastificato;tutti gli articoli usati per la somministrazione e la pulizia, inclusi i guanti, dovrebbero essere posti in sacchi a perdere per rifiuti ad alto rischio, per l'incenerimento ad elevate temperature;in caso di contatto accidentale del farmaco con la cute o con gli occhi, detergere immediatamente in abbondanza la cute con acqua e sapone e gli occhi con una soluzione di bicarbonato di sodio. Seguire il decorso con controlli accurati da parte dello specialista.In caso di contaminazione accidentale di oggetti con il farmaco, immergerli in una soluzione di ipoclorito 1% e poi sciacquarli abbondantemente con acqua.I materiali per la pulizia devono essere eliminati come precedentemente indicato.

Il trattamento con Farmorubicina va eseguito soltanto da medici qualificati ed esperti nell'impiego di farmaci antiblastici.

Il trattamento iniziale richiede un monitoraggio di base (esami di laboratorio e funzionalità cardiaca) particolarmente attento.

Interazioni - [Vedi Indice]Farmorubicina può essere usata anche in associazione ad altri chemioterapici antitumorali; tuttavia è assolutamente sconsigliabile mescolare contemporaneamente più farmaci nella stessa siringa.

Ipersensibilità verso i componenti o verso altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico. 04.6 Gravidanza ed allattamento.

04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

Non vi sono attualmente informazioni adeguate circa l'influenza del farmaco sulla fertilità maschile e femminile, sull'azione teratogena o comunque dannosa sul feto.

Dati sperimentali tuttavia suggeriscono che Farmorubicina può ridurre la vitalità del feto, per cui l'uso in gravidanza è da evitarsi.

Nelle donne in età fertile un'eventuale gravidanza deve essere sempre esclusa prima dell'inizio del trattamento e, durante il trattamento stesso, deve essere sempre assicurata una adeguata copertura anticoncezionale.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non sono note interferenze sulla capacità di guida e sull'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Oltre a mielodepressione e cardiotossicità (descritte al punto "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso") sono stati riportati i seguenti effetti collaterali: perdita di capelli: di solito reversibile, compare nel 60 - 90% dei casi trattati; è accompagnata da arresto della crescita della barba nel maschio; mucosite (può comparire dopo circa 5-10 giorni dall'inizio del trattamento. Si tratta prevalentemente di stomatite con aree di erosioni dolenti e localizzate per lo più lungo i margini laterali della lingua ed a livello della mucosa sublinguale); disturbi dell'apparato gastrointestinale: nausea, vomito e diarrea; iperpiressia

Occasionalmente sono stati riportati episodi allergici con febbre, brividi, orticaria.

Potrebbero inoltre verificarsi episodi d'anafilassi.

Alte dosi di Farmorubicina sono state somministrate ad un elevato numero di pazienti non pretrattati affetti da tumori solidi di varia natura; gli effetti collaterali riscontrati non differivano da quelli evidenziati impiegando dosi convenzionali, fatta eccezione per neutropenia grave reversibile (<500 neutrofili/mm³ per < 7 giorni) che insorgeva nella maggioranza dei pazienti.

Solo in casi rari si è resa necessaria l'ospedalizzazione e una terapia di supporto per gravi complicanze infettive.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Dosi singole molte elevate di Farmorubicina possono provocare una tossicità miocardica entro 24 ore di tipo reversibile ed una grave mielodepressione entro 1 o 2 settimane.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

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05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Farmorubicina si è dimostrata attiva su un ampio spettro di tumori sperimentali in particolare leucemie (L 1210, P 388), sarcomi (SA 180 solido e ascitico ) melanoma (B 16), carcinoma mammario, carcinoma polmonare di Lewis, carcinoma del colon (38) ed inoltre su tumori umani trapiantati nel topo atimico (melanoma, carcinoma mammario, polmonare, prostatico e ovarico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

In pazienti con funzionalità epatica e renale normali, i livelli plasmatici di Farmorubicina, dopo somministrazione e.v. di 60-150 mg/m² , seguono un andamento decrescente triesponenziale con una prima fase molto rapida, ed una fase terminale lenta caratterizzata da una emivita media di circa 40 ore.

Queste dosi rientrano nei limiti della linearità farmacocinetica sia in termini di "clearance" plasmatica, sia di profilo metabolico. I livelli plasmatici del principale metabolita, il 13-OH derivato, sono costantemente inferiori e praticamente paralleli a quelli del farmaco inalterato. Il farmaco viene eliminato principalmente attraverso il fegato; valori elevati di "clearance" plasmatica (0,9 l/min) indicano che la lenta eliminazione è dovuta alla estesa distribuzione nei tessuti.

Farmorubicina non supera la barriera ematoencefalica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

La DL₅₀ dell'epirubicina nel topo e nel ratto fu rispettivamente 29,3 e 14,2 mg/kg e di circa 2,0 mg/kg nel cane. Gli studi di tossicità per somministrazioni ripetute (coniglio e cane) e di cardiotossicità (ratto e coniglio) hanno dimostrato che Farmorubicina è caratterizzata da una tossicità inferiore alla doxorubicina. Farmorubicina ha dimostrato proprietà mutagena e cancerogena negli animali da esperimento.

- [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Farmorubicina 10 polvere iniettabile: metile p-idrossibenzoato, lattosio.

Solvente: soluzione fisiologica salina.

Farmorubicina 50 polvere iniettabile: metile p-idrossibenzoato, lattosio.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Farmorubicina non deve essere mescolata con eparina per incompatibilità chimica che, in certe proporzioni, dà luogo alla formazione di un precipitato.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

48 mesi.

La soluzione ricostituita è stabile per 24 ore a temperatura ambiente e per 48 ore conservata in frigorifero (2 -8 °C).

- [Vedi Indice]

Proteggere dalla luce

- [Vedi Indice]

Flaconi di vetro con tappo in gomma e ghiera in alluminio

Fiala in vetro neutro

1 flacone polvere liofilizzata da 10 mg + 1 fiala solvente da 5 ml.
1 flacone polvere liofilizzata da 50 mg.

. - [Vedi Indice]

Vedi punto "Posologia e modo di somministrazione".

- [Vedi Indice]

PHARMACIA & UPJOHN S.p.A. - Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

1 flacone da 10 mg + 1 fiala solvente da 5 ml AIC n. 025197031

1 flacone da 50 mg AIC n. 025197043

REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica, utilizzabile una sola volta.

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

Giugno 2000

TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

Non si applica

- [Vedi Indice]

Giugno 2000

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