Il Moduretic è indicato nel trattamento dei pazienti con edema di origine cardiaca, in quelli con cirrosi epatica ascitogena e nei pazienti ipertesi.
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Il Moduretic viene fornito in compresse per uso orale contenenti 5 mg di amiloride cloridrato e 50 mg di idroclorotiazide.
Il Moduretic deve essere somministrato sotto controllo del medico. La dose totale giornaliera non deve superare le quattro compresse. Il Moduretic comincia generalmente ad agire entro 2 - 4 ore dalla somministrazione. L' azione efficace del farmaco persiste per almeno 12 ore, mentre per 24 ore è ancora apprezzabile un'attività antipotassiurica.
-Edema di origine cardiaca
Posologia iniziale 1 - 2 compresse al di; la posologia può essere eventualmente modificata, ma non deve mai superare le 4 compresse al giorno. Una volta ottenuta la diuresi, si può tentare di ridurre la posologia per la terapia di mantenimento. La terapia di mantenimento può essere intermittente.
-Ipertensione
La posologia giornaliera è abitualmente di 1 o 2 compresse. Può essere eventualmente modificata a seconda della necessità; non si dovrebbero comunque somministrare più di 4 compresse al giorno. Dato che il Moduretic potenzia l'azione di altri antiipertensivi, la posologia di questi preparati deve essere ridotta al fine di evitare un eccessivo abbassamento della pressione.
-Cirrosi epatica ascitogena
Il trattamento dovrebbe essere iniziato con una posologia minima di Moduretic (una compressa una volta al giorno). Se necessario, la posologia può essere gradualmente aumentata fino al conseguimento di una diuresi efficace. La posologia non dovrebbe superare quattro compresse al giorno. Può essere sufficiente una posologia di mantenimento inferiore a quella necessaria per provocare la diuresi; una volta stabilizzatosi il peso del paziente, si dovrebbe quindi tentare una riduzione della posologia giornaliera. Nei pazienti cirrotici una perdita di peso graduale è particolarmente opportuna per ridurre l'eventualità di reazioni sfavorevoli associate alla terapia diuretica.
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]
-Iperkaliemia (superiore a 5,5 mEq/l)
-Somministrazione contemporanea di altri farmaci risparmiatori di potassio o di sali di potassio.
-Funzione renale compromessa: l'anuria, l'insuffienza renale acuta, le nefropatie evolutive gravi e le nefropatie diabetiche costituiscono controindicazioni all'impiego di Moduretic.
I pazienti in cui l'azotemia totale superi i 60 mg/100 ml, la creatinina superi 1,5 mg/100 ml, o l'azoto ureico i 30 mg/100 ml, o i pazienti con diabete mellito non devono essere trattati con Moduretic senza attenti e frequenti controlli degli elettroliti serici, della creatinina e dei livelli azotemici.
La ritenzione di potassio associata all'uso di un agente antikaliuretico viene accentuata in presenza di compromissione renale e può provocare un rapido sviluppo di iperpotassiemia.
-Ipersensibilità a qualsiasi componente di questo prodotto o ad altri farmaci sulfonamido-derivati.
-Nei bambini.
-Nefropatia diabetica con o senza insufficienza renale.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
- Diabete mellito:
nei pazienti diabetici, è stata riferita iperpotassiemia con l'impiego di tutti i diuretici risparmiatori di potassio, incluso l'amiloride cloridrato anche in pazienti senza evidenza di nefropatia diabetica. Pertanto Moduretic deve essere evitato, se possibile, in pazienti diabetici e se impiegato debbono essere monitorizzati frequentemente gli elettroliti serici e la funzione renale.
Moduretic deve essere sospeso almeno tre giorni prima di un test di tolleranza al glucosio.
- Acidosi metabolica o respiratoria:
La terapia antipotassiemica deve essere istituita solo con cautela nei malati gravi in cui potrebbe verificarsi un'acidosi respiratoria o metabolica, per esempio i pazienti con malattie cardiopolmonari ed i pazienti con diabete scompensato. Le variazioni dell'equilibrio acido-basico alterano l'equilibrio tra potassio extracellulare e potassio intracellulare e ai rapidi aumenti dei valori potassiemici può seguire acidosi.
- Iperpotassiemia:
E' stata notata iperpotassiemia (livelli di potassio serico superiori a 5,5 mEq/l) in pazienti che avevano ricevuto l'amiloride cloridrato sia da solo che in associazione ad altri farmaci diuretici. In particolare, tale fenomeno è stato riscontrato in pazienti anziani, ed in pazienti ospedalizzati con cirrosi epatica ed edema di origine cardiaca che presentavano una compromissione renale accertata, o erano gravemente ammalati, o erano sottoposti ad energica terapia diuretica. Questi pazienti debbono essere sottoposti ad accurati controlli clinici, di laboratorio ed elettrocardiografici al fine di accertare un'eventuale iperpotassiemia. In questo gruppo di pazienti si sono verificati alcuni decessi.
Apporti supplementari di potassio sotto forma di farmaci o di una dieta ricca di potassio non debbono essere utilizzati con Moduretic salvo in casi di ipokaliemia severa e/o refrattaria. Se vengono utilizzati apporti supplementari di potassio, si raccomanda un attento monitoraggio del potassio serico. I segni di iperpotassiemia sono: parestesie, astenia muscolare, stanchezza, paralisi flaccida a carico delle estremità, bradicardia, shock, anomalie nella potassiemia e nell'elettrocardiogramma. E' importante un accurato monitoraggio del livello plasmatico del potassio, in quanto non sempre l'iperpotassiemia è accompagnata da alterazioni elettrocardiografiche.
- Trattamento dell'iperpotassiemia:
Qualora in corso di terapia con Moduretic si verificasse un'iperpotassiemia, il farmaco deve essere immediatamente sospeso e, se necessario, si devono prendere energiche misure per ridurre il livello plasmatico del potassio. La sospensione della terapia antipotassiurica dovrebbbe essere seguita dalla somministrazione intravenosa di lattato sodico a concentrazione molare, o di glucosio per via orale o parenterale associato ad un'insulina ad azione rapida. Se necessario, si può somministrare per os o per enteroclisma una resina a scambio cationico, per esempio il sulfonato sodico di polistirene. Nei pazienti in cui si osservi il persistere della iperpotassiemia può rendersi necessaria l'emodialisi.
- Squilibri elettrolitici ed aumenti dell'azotemia:
Sebbene la probabilità di uno squilibrio elettrolitico sia diminuita con Moduretic, un attento controllo deve essere effettuato per segni di squilibrio idroelettrolitico quali: iponatriemia, alcalosi ipocloremica, ipopotassiemia ed ipomagnesemia. E' particolarmente importante effettuare le determinazioni seriche e degli elettroliti urinari quando il paziente vomita eccessivamente o viene trattato con fluidi per via parenterale. Segni e sintomi di allarme di squilibrio idroelettrolitico includono: secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, convulsioni, crampi o dolori muscolari, stanchezza muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali quali nausea e vomito. Si può sviluppare ipopotassiemia con l'idroclorotiazide come con qualsiasi altro diuretico potente, specialmente con un intensa diuresi, dopo una terapia prolungata o quando è presente una cirrosi grave.
L'ipopotassiemia può sensibilizzare o esagerare la risposta del cuore agli effetti tossici della digitale (es. aumentata irritabilità ventricolare). L'iponatriemia diuretico-indotta è di solito lieve ed asintomatica. In alcuni pazienti l'iponatriemia può diventare grave e sintomatica. Tali pazienti richiedono un'immediata attenzione ed un trattamento appropriato.
Aumenti dei livelli dell'azoto ureico sono stati riferiti con l'amiloride HCl e con l'idroclorotiazide. Questi aumenti di solito si accompagnano a vigorose eliminazioni idriche, specie quando la terapia diuretica viene utilizzata in pazienti gravemente malati, quali quelli affetti da cirrosi epatica ascitogena e da alcalosi metabolica, o quelli affetti da edema refrattario. Pertanto, quando Moduretic viene somministrato a tali pazienti, è importante un attento monitoraggio degli elettroliti serici e dei livelli di azoto ureico. In pazienti con una preesistente epatopatia grave, è stata segnalata, in associazione a terapia diuretica che includeva l'amiloride HCl e l'idroclorotiazide, encefalopatia epatica che si manifestò con tremori, confusione, coma ed aumento dell'ittero.
L'azotemia può essere precipitata o aumentata dall'idroclorotiazide. Effetti cumulativi del farmaco possono svilupparsi in pazienti con funzione renale compromessa. Se durante il trattamento di una malattia renale progressiva grave si ha aumento dell'azotemia ed oliguria il diuretico deve essere sospeso.
- Effetti metabolici ed endocrini:
I tiazidici possone ridurre i livelli nel siero di iodio legato alle proteine senza segni di disturbi tiroidei.
Nei pazienti diabetici la necessità di insulina può essere aumentata, ridotta o immodificata a causa della componente idroclorotiazide. Il diabete mellito in stato latente può diventare manifesto durante la somministrazione di diuretici tiazidici.
Poìchè l'escrezione del calcio è diminuita dall'idroclorotiazide, il Moduretic dovrà essere sospeso prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea. Alterazioni patologiche nelle ghiandole paratiroidee con ipercalcemia e ipofosfatemia sono state osservate in qualche paziente sotto terapia tiazidica prolungata. Tuttavia, non sono state osservate le comuni complicanze dell'iperparatiroidismo, quali litiasi renale, riassorbimento osseo ed ulcera gastrica.
Può presentarsi iperuricemia, o può attivarsi la gotta, in alcuni pazienti che prendono tiazidici.
- Reazioni di ipersensibilità:
Reazioni di ipersensibilità ai tiazidici possono presentarsi in pazienti con e senza precedenti di allergie o di asma bronchiale. La possibilità di esarcerbazione o attivazione di un lupus eritematoso sistemico è stata riferita con l'uso dei tiazidici.
Uso nei bambini
Non e' stata stabilita la sicurezza e l'efficacia sui bambini.
04.5 Interazioni - [Vedi Indice]
L'idroclorotiazide potenzia l'effetto di altri farmaci antiipertensivi. Di conseguenza, il dosaggio di questi soprattutto se si tratta di ganglioplegici, deve essere ridotto non appena il Moduretic viene introdotto nel regime terapeutico.
Il litio generalmente non deve essere somministrato ai pazienti sotto terapia diuretica dato che il rischio di tossicità da litio è molto alto in questi pazienti.
I farmaci contenenti tiazidici possono aumentare la risposta alla tubocurarina. L'effetto antiipertensivo del farmaco può risultare aumentato nei pazienti sottoposti a simpatectomia.
L'idroclorotiazide può ridurre la risposta arteriosa alla noradrenalina. Questa riduzione non è sufficiente ad annullare l'efficacia clinica dell'agente pressorio.
Può verificarsi ipotensione ortostatica, che può essere aggravata dall'impiego di bevande alcooliche, di barbiturici o di narcotici. In alcuni pazienti, la somministrazione di farmaci antiinfiammatori non steroidei può ridurre l'effetto diuretico, natriuretico ed antiipertensivo dei diuretici. Con i corticosteroidi ed ACTH si ha intensificata deplezione elettrolitica, particolarmente ipopotassiemia.
04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]
Poichè l'esperienza clinica è limitata, Moduretic non è consigliato per l'impiego in gravidanza. I tiazidici sono stati rilevati nel latte materno. Se l'uso del Moduretic è ritenuto essenziale, la paziente dovrà interrompere l'allattamento. I tiazidici attraversano la barriera placentare e compaiono nel sangue del cordone ombelicale. Non è noto se l'amiloride cloridrato venga escreto nel latte umano. Di conseguenza, nel caso di somministrazione di Moduretic durante una gravidanza reale o presunta, bisogna valutare i potenziali benefici del farmaco in paragone con i possibili rischi per il feto. Questi rischi includono ittero fetale o neonatale, trombocitopenia ed eventuali altri effetti secondari che si sono manifestati nell'adulto. Non è consigliato l'uso routinario di diuretici in donne sane in stato di gravidanza con e senza edema di lieve entità.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
Non interferisce sulla capacità di guidare e sull'uso di macchine.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
Il Moduretic è di solito ben tollerato e raramente sono stati descritti effetti indesiderati di rilevanza clinica.
Sono stati riportati nausea/anoressia, dolore addominale, flatulenza e lieve rash cutaneo probabilmente correlati all'amiloride. Altri effetti collaterali riportati con MODURETIC sono in genere quelli che notoriamente si associano alla diuresi, alla terapia tiazidica o alla malattia di base che viene trattata. Gli studi clinici non hanno dimostrato che l'associazione amiloride/idroclorotiazide aumenta il rischio di effetti collaterali oltre a quelli rilevati con la somministrazione separata delle due sostanze.
Le manifestazioni collaterali che sono state più frequentemente riferite durante studi clinici con MODURETIC sono cefalea, astenia, nausea/anoressia e capogiri.
Sono stati inoltre segnalati:
- Metabolici: elevati livelli di potassio serico (maggiori di 5,5 mEq/l), iponatriemia, disidratazione, sete, gotta.
-Digestivi: dolore addominale, diarrea, vomito, stipsi, emorragia gastrointestinale, alterazioni dell'appetito, senso di ripienezza, flatulenza, singhiozzo.
- Cardiovascolari: aritmia, tachicardia, facilitazione alla tossicità digitalica, ipotensione ortostatica, angina pectoris, sincope.
- Respiratori: dispnea, congestione nasale.
- Cutanei: rash, prurito, arrossamento.
- Muscoloscheletrici: dolore alle gambe; più raramente dolore di schiena, dolore toracico, dolore articolare, crampi muscolari.
- Neuropsichiatrici: vertigini, parestesie, stupor, insonnia, nervosismo, depressione, sonnolenza, confusione mentale.
- Urogenitali: impotenza, disuria, nicturia, incontinenza, disfunzione renale inclusa l'insufficienza.
- Altri: alito cattivo, disturbi visivi, malessere.
Inoltre vengono riportati altri effetti collaterali segnalati con la somministrazione separata delle due sostanze.
Amiloride cloridrato:
- Digestivi: secchezza delle fauci, disturbi della funzionalità epatica, attivazione di ulcere peptiche probabilmente preesistenti, dispepsia, ittero.
- Cute: diaforesi, alopecia.
- Ematologici: anemia aplastica, neutropenia.
- Cardiovascolari: palpitazioni; un paziente con un blocco cardiaco parziale ha sviluppato un blocco cardiaco completo.
- Respiratori: tosse.
- Sensi speciali: tinnito, aumento pressione endoculare.
- Urogenitali: poliuria, minzione frequente, spasmo vescicale.
Idroclorotiazide:
- Cardiovascolari: angiti necrotizzanti (vasculiti, vasculiti cutanee).
- Digestivi: ittero (ittero intraepatico colostatico), pancreatiti, crampi, irritazione gastrica, scialoadeniti.
- Endocrino-metabolici: iperglicemia, glicosuria, iperuricemia.
- Cutanei: fotosensibilità, orticaria.
- Psichiatrici: agitazione.
- Respiratori: difficoltà respiratorie, che includono polmoniti ed edema polmonare.
- Sensi speciali: visione confusa transitoria, xantopsia.
- Ematologici: agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, leucopenia, porpora, trombocitopenia.
- Generali: reazioni anafilattiche, febbre.
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
Non sono disponibili dati relativi al sovradosaggio nell'uomo. La DL50 orale dell'associazione delle sostanze è di 189 e 422 mg/kg rispettivamente nei topi femmine e ratti maschi. Non è noto se il farmaco sia dializzabile.
Non esistono indicazioni particolari nel trattamento del sovradosaggio con Moduretic e non è disponibile un antidoto specifico. Il trattamento è sintomatico e di supporto. La terapia con Moduretic dovrà essere sospesa ed il paziente osservato attentamente. Le misure consigliate in caso di sovradosaggio includono vomito e/o lavanda gastrica.
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]
05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]
Il Moduretic è un diuretico antiipertensivo che associa in sè la potente azione natriuretica dell'idroclorotiazide con l'effetto di risparmio potassico proprio dell'amiloride cloridrato. Moduretic fornisce un'attività diuretica ed antiipertensiva (principalmente dovuta alla componente idroclorotiazide) mentre attraverso la componente amiloride previene l'eccessiva perdita di potassio che può aversi in pazienti che ricevono un diuretico tiazidico. A motivo della sua componente amiloride, con Moduretic si ha una minore escrezione urinaria di magnesio rispetto ad un tiazidico od un diuretico dell' ansa impiegati da soli. Le lievi azioni diuretica ed antiipertensiva dell'amiloride cloridrato sono additive all'attività natriuretica, diuretica ed antiipertensiva del tiazidico mentre minimizzano la perdita di potassio e di bicarbonato riducendo la possibilità di uno squilibrio acido-base.
Amiloride cloridrato:
L'amiloride cloridrato è un farmaco risparmiatore di potassio che possiede lievi attività natriuretica, diuretica ed antiipertensiva. L'impiego principale è di conservare il potassio nei pazienti che ricevono farmaci diuretici nei quali si abbiano o siano previste eccessive perdite di potassio.
L’idroclorotiazide generalmente non determina variazioni clinicamente importanti della pressione arteriosa normale.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]
L'inizio dell'azione diuretica di Moduretic si ha entro 2 ore e questa azione sembra che si prolunghi per circa 24 ore.
L'amiloride cloridrato inizia generalmente ad agire entro 2 ore da una dose orale. Il suo effetto sull'escrezione elettrolica raggiunge un picco fra le 6-10 ore e dura circa 24 ore. I livelli plasmatici massimi sono ottenuti in 3-4 ore e l'emivita plasmatica varia da 6 a 9 ore.
L'amiloride cloridrato non viene metabolizzato dal fegato, ma viene eliminato immodificato dai reni. Ha uno scarso effetto sul volume di filtrazione glomerulare e sul flusso ematico renale. Poichè l'amiloride cloridrato non viene metabolizzato dal fegato, non si prevede accumulo della sostanza in pazienti con disfunzione epatica, ma si può verificare accumulo nel caso in cui si sviluppi una sindrome epato-renale.
Idroclorotiazide:
L'effetto diuretico dell'idroclorotiazide inizia entro due ore dopo la somministrazione orale, raggiunge un picco dopo circa 4 ore e dura circa 6 - 12 ore. L'idroclorotiazide viene eliminato rapidamente dai reni.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
Amiloride cloridrato:
La DL50 acuta per via orale dell'amiloride (calcolata come base) è di 56 mg/kg nel topo e di 36-85 mg/kg nel ratto, in relazione alla razza. In uno studio di tossicità cronica della durata di 78 settimane condotto su ratti, la dose massima tollerata per un periodo superiore ad alcune settimane era di 10 mg/kg/die (calcolata come amiloride HCl). Con questo dosaggio, ma non con uno di 2,5-5 mg/kg, si sono rilevati una riduzione del peso corporeo e del sodio serico ed un aumento del potassio serico.
Non si è osservato alcun effetto cancerogeno quando l'amiloride cloridrato veniva somministrato per 92 settimane a topi ad un dosaggio fino a 10 mg/kg/die (25 volte la dose giornaliera massima impiegata per l'uomo). L'amiloride cloridrato è stato anche somministrato per 104 settimane a ratti maschi e femmine a dosi fino a 6-8 mg/kg/die (rispettivamente 15 e 20 volte la dose giornaliera massima impiegata per l'uomo). Non si sono osservati effetti di carcinogenicità.
L'amiloride cloridrato è privo di attività mutagenica in numerosi ceppi di Salmonella typhimurium con o senza un'attivazione microsomiale di fegato di mammifero (test di Ames).
Sono stati condotti studi di teratologia con associazioni di amiloride cloridrato e idroclorotiazide nei conigli e topi a dosi fino a 25 volte la dose giornaliera massima impiegata per l'uomo; non si sono rilevati danni al feto.
Idroclorotiazide:
In studi di tossicità cronica ed acuta è risultato che l'idroclorotiazide è relativamente poco tossico. La DL50 acuta nei ratti è maggiore di 10.000 mg/kg. I cani tollerano dosi orali fino a 2.000 mg/kg senza segni di tossicità.
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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
Calcio fosfato dibasico diidrato, lattosio monoidrato, amido di mais, amido pregelatinizzato, gomma guar, magnesio stearato.
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Non sono note incompatibilità.
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
A confezionamento integro: 36 mesi
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Conservare al riparo da fonti luminose. Conservare nel contenitore originale e nell’imballaggio esterno.
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Blister in PVC ed alluminio
Confezione da 20 compresse 5 mg + 50 mg
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Nessuna istruzione particolare.
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MERCK SHARP & DOHME (ITALIA) S.p.A.
Via G. Fabbroni, 6 - 00191 ROMA
Consociata della Merck & Co. Inc., Whitehouse Station, N. J., U.S.A.
Concessionaria esclusiva per la vendita in Italia:
Bristol Myers Squibb Pharma Italia S.r.l. – Via Virgilio Maroso, 50 – 00142 Roma
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
20 compresse 5/50 mg AIC n. 023070016
spazio01 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
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Giugno 2000
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Agosto 2002