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Posologia Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del disturbo della funzione emostatica, dalla localizzazione e dall'estensione dell'emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente.
Una unità di attività di fattore IX è equivalente alla quantità di fattore IX presente in un mL di plasma umano normale.
Il calcolo del dosaggio richiesto di fattore IX è basato sul fatto che 1 UI di fattore IX (Mononine) per kg di peso corporeo aumenta l'attività del fattore IX plasmatico dell'1% del normale.
La dose iniziale è determinabile usando la seguente formula:
unità richieste = peso corporeo (kg) x aumento desiderato di fattore IX (%) x 1,0
Importante:
La quantità da somministrare e la frequenza della somministrazione devono sempre essere orientate sulla risposta clinica del singolo paziente.
Nel caso si verificassero gli eventi emorragici sottoelencati, l'attività del fattore IX non deve scendere sotto il livello di attività plasmatica indicato (in % della norma) nel periodo corrispondente:
| Evento emorragico | Livello plasmatico di attività di fattore IX terapeuticamente necessario | Periodo durante il quale è necessario mantenere il livello plasmatico terapeutico di fattore IX |
| Emorragie minori: emorragie articolari | 30% | Almeno 1 giorno, secondo la gravità dell'emorragia |
| Emorragie maggiori: emorragie muscolari; estrazioni dentarie; trauma cranico lieve; interventi di media chirurgia; emorragie della cavità orale. | 30 - 50 % | 3-4 giorni o fino ad adeguata guarigione della ferita |
| Emorragie con pericolo di vita: interventi di chirurgia maggiore; emorragie gastro-intestinali; emorragie endocraniche, intraddominali, intratoraciche; fratture. | 50 - 75% | per 7 giorni, poi terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere il livello di F IX a 30-50% |
In alcune circostanze, tuttavia, potrebbero essere richieste quantità più elevate di quelle calcolate, specialmente nel caso della dose iniziale.
Nel corso del trattamento, si raccomanda un'appropriata determinazione dei livelli di fattore IX per regolare le dosi da somministrare e la frequenza delle infusioni. I singoli pazienti possono rispondere in modo diverso al Mononine, presentando differenti livelli di recupero in vivo e differenti tempi di emivita.
Particolarmente in caso di interventi di chirurgia maggiore è indispensabile un preciso monitoraggio della terapia sostitutiva tramite il controllo dei parametri della coagulazione (attività del fattore IX plasmatico).
Per la profilassi a lungo termine di emorragie in pazienti affetti da emofilia B grave, vanno somministrate dosi da 10 a 25 UI di fattore IX per kg di peso corporeo ad intervalli di 3-4 giorni.
Pazienti con inibitori (vedere anche "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Negli emofilici con anticorpi contro il fattore IX (inibitori) è necessaria una terapia specifica. In base all'esperienza clinica, la tolleranza immunologica può essere ottenuta trattando questi pazienti con il concentrato di fattore IX della coagulazione del plasma umano (vedere anche "Effetti indesiderati").
Il trattamento con fattore IX rimane efficace nei pazienti con inibitori del fattore IX inferiori a 5 unità Bethesda (BU). Per garantire una terapia di sostituzione adeguata vanno valutati i livelli di fattore IX e i titoli di inibitore. Il controllo degli episodi emorragici nei pazienti con inibitori a titolo elevato, tipicamente superiore a 5 BU, può richiedere un trattamento con ulteriore infusione di fattore IX, ma ciò potrebbe essere impraticabile a causa dell'elevata dose necessaria a mantenere adeguati livelli di fattore IX. Se l'emostasi non può essere ottenuta con il fattore IX in presenza di inibitori a titolo elevato, deve essere preso in considerazione l'uso di un concentrato (attivato) del complesso della protrombina (PCC) o di una preparazione di fattore VII attivato (F VIIa).
Modo di somministrazione
Il prodotto va ricostituito come descritto al punto "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso" ed iniettato od infuso lentamente per via endovenosa ad una velocità (approssimativamente 2 mL/min) adeguata al paziente. Si raccomanda di non somministrare più di 100 UI/kg di peso corporeo.
Prima della somministrazione la preparazione deve essere portata a temperatura ambiente o corporea. Mononine va somministrato per via endovenosa a bassa velocità di infusione in modo da consentire l'osservazione di eventuali reazioni immediate del paziente. In genere velocità di infusione fino a 225 UI/min sono state tollerate senza reazioni avverse. Se insorge una reazione che potrebbe essere correlata alla somministrazione di Mononine la velocità d'infusione deve essere diminuita o l'infusione interrotta, secondo le condizioni cliniche del paziente (vedere anche "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]
Si consiglia cautela nei pazienti con ipersensibilità nota alle proteine murine o ad altri costituenti del prodotto.Rischio elevato di trombosi o di coagulazione intravascolare disseminata (vedere anche "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso" e "Sovradosaggio").
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
I pazienti in trattamento con concentrato di fattore IX della coagulazione del plasma umano vanno monitorati per lo sviluppo di anticorpi contro il fattore IX (inibitori). Se non vengono raggiunti i livelli di attività plasmatica di fattore IX desiderati, o se l'emorragia non è controllata con una dose adeguata, vanno effettuati controlli biologici (metodo Bethesda) per accertare la presenza di inibitori del fattore IX (vedere anche "Pazienti con inibitori").Se insorgono reazioni allergiche o di tipo anafilattico (vedere anche "Effetti indesiderati"), la somministrazione di Mononine deve essere interrotta immediatamente e va iniziato un trattamento appropriato. Va seguito il trattamento standard per lo shock.
In base all'esperienza con prodotti di fattore IX a bassa purezza (concentrati di complesso protrombinico) esiste un rischio potenziale di trombosi (infarto del miocardio, trombosi venosa ed embolia polmonare) o di coagulazione intravascolare disseminata quando i pazienti sono trattati con concentrati di fattore IX della coagulazione del plasma umano.
I pazienti in trattamento con concentrati di fattore IX vanno tenuti sotto stretta osservazione per rilevare eventuali segni o sintomi di fibrinolisi o coagulazione intravascolare o trombosi.
A causa del possibile rischio di complicanze tromboemboliche, occorre cautela quando si somministra Mononine nei pazienti con pregresse malattie coronariche o infarto miocardico, nei pazienti epatopatici, in periodo post-operatorio, nei neonati o nei pazienti con rischio di fenomeni tromboembolici o di coagulazione intravascolare disseminata. In ognuna di queste situazioni bisogna valutare i potenziali vantaggi del trattamento con Mononine rispetto al potenziale rischio di tali complicanze.
Sicurezza virale
Quando si somministrano prodotti derivati da sangue o plasma umano non possono essere escluse totalmente malattie infettive dovute alla trasmissione di agenti patogeni. Ciò vale anche per eventuali patogeni finora sconosciuti.
Alcuni virus, come il parvovirus B 19 o il virus dell'epatite A, sono particolarmente difficili da rimuovere o da inattivare. Il parvovirus B 19 può colpire più gravemente le donne gravide sieronegative o gli individui immunocompromessi.
Per ridurre il rischio di trasmissione di agenti infettivi, vengono adottati rigorosi controlli nella selezione dei donatori e delle donazioni. Inoltre, nel processo di produzione di Mononine sono incluse procedure di eliminazione/inattivazione virale:
Mononine è preparato esclusivamente da donazioni di plasma testate e trovate negative per gli anticorpi HIV-1, HIV-2, HCV e per l'antigene HBs. Vengono anche determinati i livelli plasmatici di ALT (GPT) che non devono essere superiori al doppio del valore normale specificato nel test.Inoltre, il pool di plasma viene testato per gli anticorpi anti-HIV-1, HIV-2, HCV e per l'antigene HBs. Il pool di plasma viene utilizzato per l'ulteriore lavorazione solo se i risultati sono negativi.Il processo di produzione di Mononine contiene varie fasi che contribuiscono all'eliminazione/inattivazione dei virus. Queste comprendono la cromatografia per immunoaffinità con anti-fattore IX e l'ultrafiltrazione in grado di trattenere i virus lasciando passare il fattore IX. Queste procedure sono state validate per i virus capsulati come HIV, HBV e HCV. Possono essere di valore limitato per i virus non-capsulati, particolarmente resistenti, come il virus dell'epatite A o il parvovirus B 19.
Si raccomanda un'appropriata vaccinazione anti epatite (epatite A ed epatite B) per i pazienti che ricevono regolarmente prodotti derivati da sangue o plasma umani, compreso Mononine.
04.5 Interazioni - [Vedi Indice]
Non sono finora note interazioni del fattore IX della coagulazione del plasma umano con altri farmaci.Sono disponibili scarsi dati sull'impiego dell'acido e-aminocaproico dopo un'infusione iniziale di Mononine per la prevenzione o il trattamento di emorragie orali da traumi o da interventi dentali come le estrazioni.
04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]
La sicurezza di Mononine in corso di gravidanza o allattamento non è stata stabilita con studi clinici controllati. Gli studi sperimentali su animali sono insufficienti per stabilirne la sicurezza nei riguardi di riproduzione, sviluppo dell'embrione o del feto, decorso della gestazione e sviluppo peri- e post-natale.Mononine, pertanto, può essere usato durante la gravidanza e l'allattamento solo dopo attenta valutazione.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
Non vi sono indicazioni che il concentrato di fattore IX della coagulazione del plasma umano possa pregiudicare la capacità di guidare o di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
Sviluppo di inibitori di fattore IX.Raramente, in pazienti trattati con prodotti contenenti fattore IX, sono state osservate ipersensibilità o reazioni allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore o dolore acuto nel sito di infusione, brividi, vampate orticaria generalizzata, cefalea, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, senso di oppressione toracico, parestesie, vomito, dispnea). In alcuni casi, queste reazioni sono evolute fino ad anafilassi grave, e si sono verificate in stretta associazione temporale con sviluppo di inibitori del fattore IX (vedere anche "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").
Se intervengono reazioni allergiche/anafilattiche, la somministrazione di Mononine deve essere interrotta immediatamente. Il trattamento necessario dipende dalla natura e dalla gravità dell'effetto collaterale.
In rari casi è stato osservato aumento della temperatura corporea.
È stata riportata sindrome nefrotica a seguito di tentata induzione di immunotolleranza in pazienti affetti da emofilia B con inibitori del fattore IX e precedenti di reazione allergica.
Mononine contiene quantità in tracce di anticorpi monoclonali murini (MAB) usati nel processo di purificazione. Sebbene i livelli di proteina murina siano estremamente bassi (< 50 ng di proteina murina/100 UI), l'infusione di tali proteine potrebbe teoricamente indurre reazioni di ipersensibilità.
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
L'uso di dosi elevate di prodotti contenenti fattore IX (PCC) è stato associato all'insorgenza di infarto miocardico, coagulazione intravascolare disseminata, trombosi venosa ed embolia polmonare. In caso di sovradosaggio, pertanto, il verificarsi di complicanze tromboemboliche o di coagulazione intravascolare disseminata è aumentato nei pazienti a rischio per queste complicanze.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
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05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]
Gruppo farmacoterapeuticoEmostiptici/antiemorragici.
Farmacodinamica
Il fattore IX è una glicoproteina a catena singola costituita da circa 400 aminoacidi e da circa il 17% in peso di carboidrati. Il suo peso molecolare è di circa 68.000. È un fattore della coagulazione vitamina K-dipendente e viene sintetizzato nel fegato.
Il fattore IX viene attivato dal fattore XIa nella via intrinseca della coagulazione e dal complesso fattore VII/fattore tessutale nella via estrinseca.
Il fattore IX attivato (IXa), in combinazione col fattore VIII (F VIIIa), attiva il fattore X in Xa. Il risultato finale è la conversione della protrombina in trombina. La trombina quindi converte il fibrinogeno in fibrina che può aggregarsi in un coagulo.
L'attività del fattore IX è fortemente ridotta nei pazienti con emofilia B ed è pertanto necessaria una terapia sostitutiva.
Se ricostituita come raccomandato (vedere "Istruzioni per l'uso"), la soluzione risultante è una preparazione chiara, incolore, isotonica, con pH neutro, contenente circa 100 volte l'attività di fattore IX rilevabile in uguale volume di plasma.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]
L'infusione di Mononine in 10 pazienti con Emofilia B grave o moderata ha mostrato un recupero medio del 67 ± 14 % ed una emivita media di 22,6 ± 8,1 ore.La determinazione dell'emivita e del recupero sei mesi più tardi su 9 degli stessi 10 pazienti, ha mostrato un recupero medio del 68 ± 16 % ed una emivita media di 25 ± 11,6 ore.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
Tossicità generaleIl fattore IX della coagulazione del plasma umano è costituente normale del plasma umano ed agisce come il fattore IX endogeno. La determinazione della tossicità dopo dose singola non è rilevante poiché dosi più elevate possono risultare in sovraccarico.
Le determinazioni della tossicità dopo dose ripetuta negli animali è impraticabile in quanto essi sviluppano anticorpi alla proteina eterologa (umana).
Mutagenicità
Poiché l'esperienza clinica non fornisce indizi di effetti mutageni o oncogeni del fattore IX della coagulazione del plasma umano, studi sperimentali, particolarmente nelle specie eterologhe, non sono considerati imperativi.
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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
| Mononine | 250 | 500 | 1000 |
| Cloruro di sodio | 6,5 - 13 mg | 13 - 26 mg | 26 - 52 mg |
| Mannitolo | 52,5 - 97,5 mg | 105 - 195 mg | 210 - 390 mg |
| L-istidina | 2,6 - 5,2 mg | 5,2 - 10,4 mg | 10,4 - 20,8 mg |
Acido cloridrico o sodio idrossido per l'aggiustamento del pH
Mononine non contiene conservanti.
| Solvente fornito: | |||
| acqua per preparazioni iniettabili | 2,5 ml | 5 ml | 10 ml |
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Mononine non deve essere miscelato con altri farmaci e va somministrato mediante linea di infusione separata.Devono essere utilizzati solo set per infusione/iniezione approvati in quanto il trattamento potrebbe fallire a causa dell'adsorbimento del fattore IX della coagulazione del plasma umano sulle superfici interne di certi dispositivi per infusione.
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
Mononine ha una validità di 2 anni nel contenitore.Dopo ricostituzione, è consigliabile somministrare Mononine immediatamente; in ogni caso, al fine di assicurare la sterilità, la soluzione ricostituita deve essere somministrata entro 3 ore.
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Mononine deve essere conservato tra +2° e +8 °C. Non congelare.Il prodotto può essere rimosso dal frigorifero per un solo unico periodo di al massimo un mese a temperatura ambiente (fino a +25 °C). L'inizio della conservazione a temperatura ambiente deve essere annotato sulla scatola. Alla fine di questo periodo il prodotto non deve essere rimesso nel frigorifero.
Tenere fuori dalla portata dei bambini .
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Contenitori primariFlaconi contenenti la sostanza
Mononine 250 UI
flacone da 10 mL, di vetro Tipo I (Ph. Eur.), sigillato sotto vuoto con tappo in gomma, sigillo in alluminio e disco in plastica flip-off.
Mononine 500 UI
flacone da 10 mL, di vetro Tipo I (Ph. Eur.), sigillato sotto vuoto con tappo in gomma, sigillo in alluminio e disco in plastica flip-off.
Mononine 1000 UI
flacone da 10 mL, di vetro Tipo I (Ph. Eur.), sigillato sotto vuoto con tappo in gomma, sigillo in alluminio e disco in plastica flip-off.
Flaconi contenenti il solvente (acqua per preparazioni iniettabili):
2,5 mL per Mononine 250 U.I.
flacone da 5 mL, di vetro Tipo I (Ph. Eur.), sigillato con tappo per infusione di gomma, sigillo in alluminio e disco in plastica flip-off.
5 mL per Mononine 500 U.I.
flacone da 5 mL, di vetro Tipo I (Ph. Eur.), sigillato con tappo per infusione di gomma, sigillo in alluminio e disco in plastica flip-off.
10 mL per Mononine 1000 U.I.
flacone da 10 mL, di vetro Tipo I (Ph. Eur.), sigillato con tappo per infusione di gomma, sigillo in alluminio e disco in plastica flip-off.
Confezioni
Confezione da 250 U.I.
1 flacone con la sostanza essiccata
1 flacone con 2,5 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili
- ago di trasferimento a due punte sterile
- ago filtrante con filtro a sfiato sterile
- siringa di plastica sterile
- dispositivo di infusione a farfalla sterile
- tamponi alcoolici monouso
- cerotto per medicazione sterile
- sacchetto di plastica a perdere
Confezione da 500 U.I.
1 flacone con la sostanza essiccata
1 flacone con 5 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili
- ago di trasferimento a due punte sterile
- ago filtrante con filtro a sfiato sterile
- siringa di plastica sterile
- dispositivo di infusione a farfalla sterile
- tamponi alcoolici monouso
- cerotto per medicazione sterile
- sacchetto di plastica a perdere
Confezione da 1000 U.I.
1 flacone con la sostanza essiccata
1 flacone con 10 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili
- ago di trasferimento a due punte sterile
- ago filtrante con filtro a sfiato sterile
- siringa di plastica sterile
- dispositivo di infusione a farfalla sterile
- tamponi alcoolici monouso
- cerotto per medicazione sterile
- sacchetto di plastica a perdere
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Istruzioni generaliNon usare dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.Non usare soluzioni torbide o contenenti residui (depositi/particelle).Ricostituzione e prelievo devono essere effettuati in condizioni asettiche.Dopo somministrazione, la soluzione non utilizzata e i dispositivi per la somministrazione vanno eliminati in modo appropriato.
Ricostituzione
Portare a temperatura ambiente o corporea (non oltre 37 °C) sia il solvente che Mononine nei flaconi integri.Rimuovere le ghiere da entrambi i flaconi per esporre le parti centrali dei tappi di gomma.Pulire la superficie dei tappi di gomma con i tamponi alcoolici monouso e lasciare asciugare.Operando in asepsi, inserire un'estremità dell'ago a due punte nel tappo di gomma del flacone del solvente. Capovolgere il flacone contenente il solvente e inserire l'altra estremità dell'ago a due punte nel tappo di gomma del flacone contenente Mononine. Far scorrere il solvente, che viene aspirato dal vuoto, su tutta la superficie della massa di Mononine. (Per assicurare il trasferimento di tutto il solvente, posizionare la punta dell'ago nel flacone del solvente, in modo che spunti appena dal lato interno del tappo di gomma). Durante le operazioni di trasferimento, ruotare il flacone in modo da bagnare completamente la massa.Rimuovere il flacone solvente per eliminare il vuoto, quindi rimuovere l'ago a due punte dal flacone contenente Mononine.Ruotare leggermente il flacone fino a far sciogliere completamente la polvere ed ottenere la soluzione pronta per la somministrazione. Di norma il concentrato si ricostituisce facilmente entro un minuto. Per garantirne la sterilità, la preparazione va somministrata immediatamente dopo la ricostituzione (vedere anche "Speciali precauzioni per la conservazione").Il prodotto va filtrato prima dell'uso, come descritto più avanti.
Prelievo
Per la somministrazione di Mononine 250, Mononine 500 e Mononine 1000 si consiglia di utilizzare siringhe di plastica monouso poiché, con la superficie levigata delle siringhe di vetro, soluzioni di questo tipo tendono a non scorrere.
Si noti che questo concentrato viene fornito con un ago filtrante con filtro auto-sfiatante e adatta siringa di plastica.
Operando in condizioni asettiche, collegare l'ago filtrante ad una siringa sterile monouso.
| Attenzione: | L'uso di altri aghi filtranti o aghi senza sfiato, può dar luogo ad un blocco del flusso d'aria nel flacone e impedire il completo trasferimento del concentrato. |
Inserire l'ago filtrante nel tappo del flacone contenente Mononine, capovolgere il flacone e posizionare l'ago filtrante in modo che la punta spunti appena dal lato interno del tappo di gomma.
| Attenzione: | Non iniettare aria nel flacone contenente Mononine. La caratteristica auto-sfiatante dell'ago filtrante elimina la necessità di iniettare aria per facilitare il recupero della soluzione ricostituita. L'iniezione di aria può causare una perdita parziale di prodotto attraverso il filtro a sfiato. |
Trasferire nella siringa la soluzione ricostituita.
Eliminare l'ago filtrante. Introdurre in vena l'accluso ago a farfalla munito di microtubo. Attaccare la siringa all'estremità libera del tubo.
| Attenzione: | L'uso di altri aghi a farfalla senza microtubo, anche se compatibili con il concentrato, comporta una maggiore ritenzione di soluzione all'interno del dispositivo di infusione. |
Somministrare la soluzione lentamente per via endovenosa (vedere punto "Modo di somministrazione").
- [Vedi Indice]
AVENTIS BEHRING GmbH, 35002 Marburg (Germania)Rappresentante per l'Italia: Aventis Behring S.p.A.
P.le S. Turr, 5 - 20149 Milano
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
Mononine 250 AIC n. 028142014/MMononine 500 AIC n. 028142026/M
Mononine 1000 AIC n. 028142038/M
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]
22.07.1996Data di prima commercializzazione 1996
y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
Non soggetto al DPR n. 309/90.
- [Vedi Indice]
Maggio 2000