Sintomi vasomotori da moderati a gravi associati a carenza estrogenica.Vaginite atroficaUretrite atroficaPrevenzione e trattamento dell'osteoporosi associata a carenza estrogenica.
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Premelle S deve essere assunto per via orale, 1 compressa al dì, in regime sequenziale, cioè nei primi 14 giorni le compresse marroni contenenti gli estrogeni coniugati naturali da 0,625 mg e nei successivi 14 giorni le compresse blu contententi 0,625 mg di estrogeni coniugati naturali e 5 mg di medrossiprogesterone acetato. L'assunzione deve essere continuativa, cioè senza interruzione fra una confezione e l'altra.Sintomi vasomotori da moderati a gravi, vaginite atrofica e uretrite atrofica associate a carenza estrogenica: 1 compressa marrone al dì nei primi 14 giorni e 1 compressa blu al dì nei successivi 14 giorni.
Prevenzione e trattamento dell'osteoporosi associata a carenza estrogenica: 1 compressa marrone al dì nei primi 14 giorni e 1 compressa blu al dì nei successivi 14 giorni. Per la prevenzione ed il trattamento dell'osteoporosi è necessario un trattamento a lungo termine.
Nella maggior parte delle donne in menopausa, la terapia può essere iniziata in qualsiasi momento; tuttavia, in presenza di un ciclo mestruale regolare, è opportuno iniziare il trattamento il primo giorno dell'emorragia. Nel caso di mestruazioni irregolari o assenti, l'assunzione può essere iniziata in quasiasi giorno.
Iniziare l'assunzione con la compressa n. 1 e continuare con una compressa al giorno per 28 giorni consecutivi seguendo la numerazione. Appena terminata la confezione, il giorno successivo deve essere iniziato immediatamente un altro ciclo di trattamento con una nuova confezione: in questo modo l'assunzione delle compresse avviene senza interruzione.
Poiché il medrossiprogesterone acetato viene somministrato per ridurre il rischio di iperplasia e di carcinoma endometriale, per le pazienti isterectomizzate la terapia con Premelle S non è indicata.
Il dosaggio di medrossiprogesterone acetato viene deciso dal medico su base individuale. I fattori che dovrebbero essere presi in considerazione al momento della scelta e dell'aggiustamento del dosaggio di medrossiprogesterone acetato includono l'anamnesi e lo stato clinico della paziente.
Deve essere assunta la dose efficace più bassa possibile.
Mantenimento/Continuazione/Estensione del trattamento:
Le pazienti dovrebbero essere esaminate ad intervalli regolari per determinare se il trattamento dei sintomi è ancora necessario. Per la prevenzione ed il trattamento dell'osteoporosi, è necessario un trattamento a lungo termine.
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]
Cancro mammario sospetto o accertatoNeoplasia estrogeno-dipendente accertata o sospetta
Gravidanza accertata o presunta
Emorragia genitale anormale non diagnosticata
Disturbi tromboflebitici o tromboembolici in atto od una anamnesi documentata di tali condizioni
Disfunzioni e malattie epatiche
Ipersensibilità a uno o più dei componenti di Premelle S.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
AvvertenzeLe dosi di Premelle S nella terapia ormonale sostitutiva non devono superare le dosi raccomandate.
Attualmente i dati clinici disponibili (derivati dalla valutazione dei dati emersi da cinquantuno studi epidemiologici) suggeriscono che nelle donne in postmenopausa che si sottopongano o si siano sottoposte a terapia ormonale sostitutiva (HRT), vi sia un aumento da lieve a moderato della probabilità di diagnosi di cancro mammario. Ciò può essere dovuto sia ad una diagnosi precoce nelle pazienti trattate, che ad un reale effetto della HRT, che alla combinazione di ambedue.
La probabilità di porre diagnosi di cancro mammario aumenta con la durata del trattamento e sembra ritornare al valore iniziale dopo cinque anni dalla sospensione della HRT. Il cancro mammario diagnosticato in pazienti che usino o abbiano usato recentemente HRT sembrerebbe di natura meno invasiva di quello trovato in donne non trattate.
Nelle donne di età compresa tra i cinquanta e i settanta anni, che non usano HRT, viene diagnosticato il cancro mammario a circa quarantacinque soggetti ogni mille, con un aumento legato all'età.
È stato stimato che nelle donne che fanno uso di HRT, per almeno cinque anni, il numero di casi supplementari di diagnosi di cancro mammario sarà tra due e dodici per ogni mille soggetti, ciò in relazione all'età in cui le pazienti iniziano il trattamento e alla durata dello stesso.
È importante che il medico discuta l'aumento di probabilità di diagnosi di cancro mammario con la paziente candidata a terapia a lungo termine, valutandolo in relazione ai benefici della HRT.
Le donne sottoposte a questa terapia devono sottoporsi a regolari esami delle mammelle e dovrebbero essere istruite ad effettuare l'autopalpazione.
In alcuni studi epidemiologici, donne in terapia estrogeno-sostitutiva sola o combinata con progestinici, hanno mostrato un aumentato rischio di tromboflebite e/o malattia tromboembolica, benché non sia stato definitivamente stabilito un rapporto causale con la terapia estrogenica. Il medico deve essere consapevole della possibilità di disturbi trombotici (comprendenti tromboflebite, trombosi della retina, embolia cerebrale e polmonare) durante la terapia ormonale sostitutiva ed essere attento alle primissime manifestazioni di questi disturbi (emicrania o cefalea intensa, turbe della coscienza o della motilità volontaria, afasia, turbe del visus, dispnea, ecc.). Se uno qualsiasi di questi si manifestasse o vi fosse il sospetto, la terapia ormonale sostitutiva deve essere immediatamente interrotta.Le pazienti con fattori di rischio per disturbi trombotici devono essere tenute sotto stretto controllo.
In generale fattori di rischio riconosciuti per il tromboembolismo venoso (VTE) includono la storia personale, la storia familiare (il verificarsi di VTE in un parente stretto, ad un'età relativamente precoce, può indicare una predisposizione genetica) e l'obesità grave. Il rischio di VTE aumenta anche con l'età. Non esiste accordo circa il possibile ruolo delle vene varicose nel VTE.
Con l'uso degli estrogeni/progestinici in menopausa sono stati osservati aumenti della pressione arteriosa. Si raccomanda il monitoraggio della pressione sanguigna.
Il farmaco deve essere sospeso se si verifica una improvvisa perdita della vista, o se si verifica un improvviso inizio di proptosi, diplopia, o emicrania.
È stato riportato un aumento del rischio di patologia della colecisti confermata chirurgicamente in donne che avevano assunto estrogeni per la postmenopausa.
Precauzioni
Prima di iniziare o riprendere la terapia ormonale sostitutiva (HRT), oltre ad eseguire una visita generale e ginecologica, dovrebbe essere valutata l'anamnesi personale e familiare della paziente, alla luce delle controindicazioni e delle avvertenze speciali e precauzioni per l'uso.
Durante il trattamento sono raccomandati controlli specialistici periodici la cui natura e frequenza va adattata alla paziente e vanno condotte ripetute visite del seno e/o mammografia in linea con i programmi di controllo consigliati per le donne sane, modificati secondo le necessità cliniche individuali.
Le valutazioni prima di iniziare il trattamento e i controlli periodici dovrebbero includere in particolare, oltre l'esame delle mammelle, anche la glicemia, i lipidi ematici, la misurazione della pressione sanguigna e l'esame degli organi addominali e pelvici. Inoltre dovrebbe essere effettuato uno striscio di Papanicolaou.
Il monitoraggio clinico di tutte le donne che assumono associazioni estroprogestiniche è essenziale. Le pazienti in trattamento con Premelle S dovrebbero essere sottoposte a controlli almeno una volta l'anno per escludere l'iperplasia o il cancro dell'endometrio. Inoltre l'esame delle mammelle dovrebbe essere effettuato annualmente.
Alcune pazienti possono sviluppare manifestazioni indesiderate dovute ad eccessiva stimolazione estrogenica/progestinica quali emorragia uterina anormale, mastodinia, ecc. In caso di emorragia vaginale anormale devono essere intraprese adeguate misure diagnostiche, compresi, se necessario, prelievi endometriali per escludere la possibilità di patologie maligne.
Leiomiomi uterini preesistenti possono aumentare di grandezza durante l'uso degli estrogeni.
Le pazienti con depressione nell'anamnesi devono essere tenute sotto controllo e il farmaco deve essere sospeso nel caso la depressione si ripresentasse in modo grave.
Se possibile, Premelle S deve essere sospeso almeno 4 settimane prima di un intervento chirurgico se questo è associato ad un aumentato rischio di tromboembolia, oppure durante periodi di immobilizzazione prolungata.
Poiché Premelle S può causare un certo grado di ritenzione idrica, le condizioni che potrebbero essere influenzate da ciò, quali asma, epilessia, emicrania e disfunzioni cardiache o renali, richiedono una attenta osservazione.
La terapia estrogenica può essere associata a massivi aumenti dei trigliceridi nel plasma conducendo a pancreatiti o ad altre complicazioni in pazienti con difetti familiari del metabolismo lipoproteico
Premelle S dovrebbe essere usato con cautela in pazienti con disfunzioni del metabolismo osseo associate ad ipercalcemia.
È stata osservata una modificazione nella tolleranza al glucosio in alcune pazienti sottoposte a terapia con estrogeni/progestinici. Sono stati riscontrati ridotti livelli endogeni di insulina durante la terapia ormonale sostitutiva. Le pazienti diabetiche devono essere attentamente osservate durante l'assunzione di Premelle S.
Le pazienti devono essere informate che la ricomparsa dei flussi mestruali durante la terapia estrogenica sostitutiva non è indice di fertilità. Non ci sono dati a supporto dell'uso di Premelle S come appropriata forma di contraccezione. Le donne potenzialmente fertili che assumono Premelle S richiedono un metodo contraccettivo e devono essere informate della necessità di adottare un metodo contraccettivo non ormonale.
Dovrebbero essere strettamente controllate le pazienti con storia familiare di neoplasie e quelle che soffrano o abbiano sofferto delle patologie che seguono:
- Colestasi ricorrente o prurito insistente durante la gravidanza
- Alterazioni della funzionalità epatica
- Insufficienza renale o cardiaca
- Noduli al seno o mastopatia fibrocistica
- Epilessia
- Asma
- Otospongiosi
- Diabete mellito
- Sclerosi multipla
- Lupus eritematoso sistemico
04.5 Interazioni - [Vedi Indice]
È stato osservato che la rifampicina, se assunta in concomitanza con l'etinilestradiolo contenuto nei contraccettvi orali, diminuisce l'attività estrogenica. Questo effetto è stato attribuito ad un aumentato metabolismo dell'estrogeno, presumibilmente attraverso l'induzione degli enzimi microsomiali epatici. Non è noto se ci sono effetti similari sugli estrogeni coniugati. Anche la difenilidantoina può ridurre i livelli estrogenici con un meccanismo similare.Sono state osservate modificazioni nei seguenti parametri della coagulazione: tempo di protrombina, tempo di tromboplastina parziale, fattori VII e X, antitrombina III e plasminogeno.
04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]
Premelle S non deve essere usato durante la gravidanza. Gli estrogeni e i progestinici non sono efficaci nella prevenzione o nel trattamento della minaccia d'aborto e dell'aborto abituale quando somministrati durante il primo trimestre di gravidanza.Come regola generale l'assunzione di qualsiasi farmaco durante il periodo dell'allattamento dovrebbe essere effettuata solo in caso di assoluta necessità poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
Premelle S non dovrebbe influenzare la capacità di guidare o usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
Gli effetti indesiderati più gravi associati all'uso degli estrogeni e dei progestinici sono indicati nel paragrafo " Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso ". I seguenti ulteriori effetti collaterali sono stati riportati a seguito di terapia estrogenica e/o progestinica.
| Apparato urogenitale: | emorragia vaginale |
| Apparato cardiocircolatorio: | tromboembolia venosa, embolia polmonare, |
| Ghiandole mammarie: | dolore, dolorabilità al tatto, ingrossamento |
| Apparato digerente: | nausea, crampi addominali, flatulenza, colelitiasi, ittero colestatico, pancreatite. |
| Cute: | alopecia, rash, prurito, irsutismo |
| Apparato oculare: | disturbi visivi |
| Sistema nervoso centrale: | cefalea, nervosismo |
| Altri effetti: | aumento o diminuzione del peso, edema, aggravamento della porfiria. |
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
Sono stati riportati numerosi episodi di ingestione da parte di bambini di alte dosi di contraccettivi orali contenenti estrogeni/progestinici che indicano come non vi sia l'insorgenza di gravi episodi tossici acuti. Il sovradosaggio di estrogeni può causare nausea e nelle donne emorragia da privazione.Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con medrossiprogesterone acetato.
Se dovessero verificarsi casi di sovradosaggio massiccio con gravi problemi medici possono essere effettuate le normali pratiche di evacuazione gastrica, la somministrazione di carbone attivo e la terapia generale di sostegno.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
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05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]
Gli estrogeni coniugati naturali sono una miscela di estrogeni ottenuti eslusivamente da fonti naturali, associati in modo da costituire la composizione media degli estrogeni contenuti nelle urine di giumente gravide.Il medrossiprogesterone acetato è un derivato sintetico del 17-OH progesterone .
Gli estrogeni sono importanti nello sviluppo e nel mantenimento dell'apparato urogenitale femminile e dei caratteri sessuali secondari. Durante l'età riproduttiva nella donna l'ovaio è la fonte principale di estrogeni anche se la quantità di ormoni circolanti ed escreti varia notevolmente durante il ciclo mestruale. Gli estrogeni inoltre influenzano il rilascio delle gonadotropine ipofisarie.
Man mano che la donna si avvicina alla menopausa, il numero dei follicoli nelle ovaie diminuisce ed i livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) aumentano. I livelli di estradiolo diminuiscono e l'estrogeno dominante nella postmenopausa è l'estrone che è prodotto perifericamente. Verso la fine del periodo perimenopausale l'ormone luteinizzante (LH) inizia ad aumentare. Infine l'endometrio cessa di proliferare soprattutto a causa dei bassi livelli medi degli estrogeni e si instaura l'amenorrea permanente.
Le modificazioni iniziali che si verificano quale risultato di questa riduzione nei livelli dell'ormone circolante sono in gran parte di natura vasomotoria e includono vampate di calore e sudorazioni notturne (con insonnia).
Modificazioni intermedie sono rappresentate da atrofia dell'apparato genitourinario che comporta prurito vulvare, secchezza vaginale e sintomi urinari dovuti ad instabilità della vescica. Un effetto a lungo termine della carenza estrogenica è l'osteoporosi (perdita di massa ossea) ed un aumento dell'incidenza delle malattie cardiovascolari.
Gli effetti farmacologici degli estrogeni coniugati sono simili a quelli degli estrogeni endogeni. Nei tessuti bersaglio gli estrogeni entrano nella cellula e determinano la sintesi di specifico RNA e specifiche proteine.
Per parecchi anni dopo l'inizio della menopausa naturale o indotta, il tasso di perdita della massa ossea è accelerato. La terapia sostitutiva estrogenica rappresenta il sistema di trattamento singolo più efficace per la prevenzione e il trattamento dell'osteoporosi. L'estrogeno riduce il riassorbimento osseo e ritarda o blocca la perdita ossea postmenopausale.
L'uso della terapia con soli estrogeni è stato associato ad un aumento del rischio di iperplasia endometriale, un possibile precursore dell'adenocarcinoma endometriale. I risultati degli studi indicano che l'aggiunta di un progestinico alla terapia estrogeno-sostitutiva per almeno 10 giorni a ciclo riduce l'incidenza di iperplasia endometriale e il conseguente rischio di adenocarcinoma in donne con utero intatto. L'aggiunta di un progestinico alla terapia sostitutiva estrogenica non interferisce con l'efficacia della terapia estrogenica. I risultati degli studi clinici indicano che il medrossiprogesterone acetato somministrato alla dose raccomandata a donne che ricevono 0,625 mg di estrogeni coniugati naturali riduce l'incidenza di modificazioni iperplastiche e può ridurre il rischio di sviluppo di adenocarcinoma.
Attività androgenica ed effetti anabolizzanti del medrossiprogesterone acetato possono essere osservati ad alte dosi ma il farmaco è apparentemente privo di attività estrogenica significativa. La somministrazione parenterale di medrossiprogesterone acetato inibisce la produzione di gonadotropine che a sua volta impedisce la maturazione follicolare e l'ovulazione, anche se i dati disponibili indicano che questo non si verifica quando il dosaggio orale normalmente raccomandato è somministrato in una unica dose giornaliera.
Inoltre, è stata osservata una diminuzione del rischio di malattie cardiache coronariche nelle donne in postmenopausa sottoposte a terapia estrogenica sostitutiva. La somministrazione orale di estrogeni coniugati naturali da soli in donne in postmenopausa aumenta i livelli sierici delle lipoproteine-colesterolo ad alta densità (HDL-C) e diminuisce i livelli delle lipoproteine-colesterolo a bassa densità (LDL-C). Questo migliora il profilo lipidico ed è riconosciuto come fattore responsabile degli effetti benefici degli estrogeni coniugati naturali sul ridotto rischio di malattia cardiaca coronarica nelle donne in postmenopausa. Anche se alcuni di questi effetti vengono modificati dall'aggiunta di medrossiprogeterone acetato, i risultati di uno studio clinico suggeriscono che l'insieme delle modificazioni benefiche nei parametri lipidici osservate con i regimi continuativi combinati e sequenziali di Premelle S erano generalmente le stesse viste durante il trattamento con estrogeni coniugati naturali da soli.
Premelle S associa estrogeni e progestinici per supplire alle carenze estrogeniche ed aiutare a ridurre il rischio di iperplasia endometriale, un possibile precursore dell'adenocarcinoma.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]
Gli estrogeni coniugati sono solubili in acqua e vengono ben assorbiti dal tratto gastrointestinale. Il metabolismo e l'inattivazione avvengono principalmente nel fegato. Alcuni estrogeni vengono escreti nella bile; tuttavia essi sono riassorbiti dall'intestino e ritornano al fegato attraverso il sistema venoso portale. Gli estrogeni coniugati idrosolubili sono fortemente acidi e sono ionizzati nei fluidi corporei; ciò favorisce l'escrezione attraverso i reni poiché l'assorbimento tubulare è minimo.Il medrossiprogesterone acetato è metabolizzato nel fegato principalmente mediante reazioni di idrossilazione.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
La somministrazione continua a lungo termine di estrogeni naturali e sintetici in alcune specie animali aumenta la frequenza di carcinomi del seno, della cervice, della vagina e del fegato.In uno studio della durata di due anni in cui ratti femmine furono sottoposte a dosaggi orali di medrossiprogesterone acetato fino a 5000 mg/kg/giorno nella dieta (50 volte maggiori - sulla base dei valori di AUC - dei livelli osservati in donne che prendevano 10 mg di medrossiprogesterone acetato), si è verificato un aumento dose-correlato di tumori delle cellule delle insule pancreatiche (adenomi e carcinomi). L'incidenza di tumore del pancreas risultò aumentata con dosaggi di 1000 e 5000 mg/kg/giorno, ma non con 200 mg/kg/giorno.
L'attività cortisonica del medrossiprogesterone acetato a questi alti dosaggi si pensa possa aumentare il glucosio sierico nei ratti; tale aumento stimola per reazione le cellule beta delle insule pancreatiche a produrre insulina. Si pensa che questa stimolazione ripetuta causi i tumori nei ratti. È improbabile che lesioni similari si verifichino nelle donne poiché il sistema endocrino nei ratti è più sensibile agli ormoni rispetto a quello umano. Quando il medrossiprogesterone acetato viene associato con gli estrogeni, il medrossiprogesterone acetato si lega ad un numero minore di recettori glucocorticosteroidei e perciò ha meno effetti sul glucosio plasmatico. Nell'essere umano, la risposta diabetogena al medrossiprogesterone acetato a dosi terapeutiche è scarsa. Inoltre, un'ampia ricerca bibliografica non ha rivelato alcuna evidenza che il medrossiprogesterone acetato causi tumori pancreatici nell'uomo.
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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
Vedere quanto riportato al paragrafo "Composizione qualitativa e quantitativa".
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Non note
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
3 anni
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Conservare a temperatura ambiente.
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Blister in PVC e alluminio28 compresse rivestite
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WYETH MEDICA IRELAND - Newbridge (Irlanda)Rappresentante per l'Italia: Wyeth Lederle S.p.A.
Via Nettunense, 90 - Aprilia (LT)
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
3.12.1996 AIC n.029541036Data di prima commercializzazione: Aprile 1997
spazio01 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica utilizzabile una sola volta.
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]
03/12/1996
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
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12.0 - [Vedi Indice]
Maggio 2000