- [Vedi Indice]

REMINYL 4 mg

REMINYL 8 mg

REMINYL 12 mg

	Web www.carloanibaldi.com

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Ciascuna compressa di REMINYL 4 mg contiene 4 mg di galantamina (sotto forma di bromidrato)

Ciascuna compressa di REMINYL 8 mg contiene 8 mg di galantamina (sotto forma di bromidrato)

Ciascuna compressa di REMINYL 12 mg contiene 12 mg di galantamina (sotto forma di bromidrato)

Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.        

FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Compressa rivestita con film.

Le compresse da 4 mg sono bianche, circolari, biconvesse, e riportano l’iscrizione “JANSSEN” su un lato e “G4” sull’altro lato.

Le compresse da 8 mg sono circolari, biconvesse, di colore rosa e riportano l’iscrizione “JANSSEN” su un lato e “G8” sull’altro lato.

Le compresse da 12 mg sono circolari, biconvesse, di colore arancio-bruno e presentano l’iscrizione “JANSSEN” su un lato e “G12” sull’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

  - [Vedi Indice]

La galantamina è indicata per il trattamento sintomatico della demenza di tipo Alzheimer da lieve a moderatamente grave.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

 Adulti/Anziani

Somministrazione

La galantamina deve essere somministrata due volte al giorno, preferibilmente a colazione ed a cena.

Dose iniziale

La dose iniziale raccomandata è di 8 mg/die (4 mg due volte al giorno) per 4 settimane.

Dose di mantenimento

La dose iniziale di mantenimento è di 16 mg/die (8 mg due volte al giorno); i pazienti devono essere mantenuti a questo dosaggio per almeno 4 settimane.

Il passaggio alla dose di mantenimento di 24 mg/die (12 mg due volte al giorno) deve essere preso in considerazione, per ciascun paziente, dopo un’appropriata valutazione che tenga conto del beneficio terapeutico e della tollerabilità. 

Per quei pazienti che non mostrano una aumentata risposta o che non tollerano la dose di 24 mg/die, si deve prendere in considerazione la possibilità di tornare alla dose di mantenimento di 16 mg/die.

La terapia di mantenimento può proseguire fin quando esiste un beneficio terapeutico per il paziente. Pertanto, il beneficio clinico della galantamina deve essere rivalutato periodicamente. Quando l’effetto terapeutico non è più evidente deve essere considerata la possibilità che il trattamento venga interrotto.

Non si osserva effetto “rebound” in seguito all’interruzione improvvisa del trattamento (ad esempio, in preparazione ad un intervento chirurgico).

Bambini

La galantamina non è raccomandata per l’uso nei bambini.

Insufficienza epatica

I livelli plasmatici di galantamina possono risultare aumentati nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado moderato, il trattamento deve iniziare al dosaggio di 4 mg/die, in un’unica somministrazione giornaliera, preferibilmente al mattino, per almeno una settimana. Successivamente, i pazienti devono procedere con 4 mg due volte al giorno per almeno 4 settimane. In questa tipologia di pazienti, la dose giornaliera non deve superare gli 8 mg b.i.d.

Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (punteggio Child-Pugh > 9), l’uso della galantamina è controindicato (v. paragrafo 4.3).

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Insufficienza renale

Nei pazienti con clearance della creatinina > 9 ml/min non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 9 ml/min) l’uso della galantamina è controindicato (v. paragrafo 4.3).

Trattamenti concomitanti

Nei pazienti trattati con potenti inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4 (es. ketoconazolo) si deve considerare una riduzione delle dosi (v. paragrafo 4.5).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

La galantamina è controindicata nei pazienti con ipersensibilità nota verso la galantamina bromidrato o qualcuno degli eccipienti contenuti nella formulazione.

Poiché non ci sono dati disponibili sull’utilizzo della galantamina in pazienti con grave insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh > 9) ed in quelli con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 9 ml/min), la galantamina è controindicata nelle due tipologie di pazienti. La Galantamina è controindicata nei pazienti che presentano contemporaneamente disfunzioni renali ed epatiche significative.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

La diagnosi della demenza di Alzheimer deve essere effettuata, secondo le attuali linee guida, da un medico esperto.

La terapia con galantamina deve avvenire sotto la supervisione di un medico ed essere iniziata solo nel caso in cui sia disponibile una persona che assista il paziente e che controlli regolarmente l’assunzione del farmaco.

I pazienti con malattia di Alzheimer tendono a perdere peso. Il trattamento con inibitori della colinesterasi, inclusa la galantamina, è stato associato a perdita di peso in questi pazienti. Durante la terapia, è opportuno monitorare il peso corporeo del paziente.

L’uso di galantamina in pazienti con altre forme di demenza o di deterioramento della memoria non è stato studiato.

Come con altri colinomimetici, la galantamina deve essere somministrata con cautela nelle seguenti condizioni:

Disturbi cardiovascolari: a causa della loro azione farmacologica, i colinomimetici possono avere effetti vagotonici sulla frequenza cardiaca (es. bradicardia). Questo potenziale effetto può essere particolarmente rilevante nei pazienti con “sindrome del nodo del seno” o con altri disturbi della conduzione cardiaca sopraventricolare, o in quelli che contemporaneamente fanno uso di farmaci che riducono significativamente la frequenza cardiaca, come la digossina ed i beta bloccanti.

Disturbi gastrointestinali: i pazienti maggiormente a rischio per lo sviluppo di ulcere peptiche, ad esempio quelli con una storia pregressa di ulcera o quelli predisposti a questi disturbi, devono essere monitorati per l’insorgenza di eventuali sintomi. L’uso della galantamina non è raccomandato nei pazienti con ostruzione gastro-intestinale o in fase di recupero da un intervento di chirurgia gastro-intestinale.

Disturbi neurologici: i farmaci colinomimetici sono considerati potenzialmente in grado di causare convulsioni generalizzate. Tuttavia, i disturbi convulsivi possono anche essere una manifestazione della malattia di Alzheimer.

Negli studi clinici non è stato rilevato alcun aumento nell’incidenza di convulsioni con galantamina rispetto al placebo.

Disturbi polmonari: i colinomimetici devono essere prescritti con cautela nei pazienti con una storia di asma grave o di malattia polmonare ostruttiva.

Disturbi genitourinari: l’uso di galantamina  non è raccomandato nei pazienti con ostruzione del flusso urinario o in fase di recupero da un intervento chirurgico alla vescica.

Anestesia: la galantamina, essendo un colinomimetico, può determinare nel corso dell’anestesia un aumento del rilassamento muscolare simile a quello determinato dalla succinilcolina.

Il giallo-arancio S lacca di alluminio (E110), contenuto nelle compresse da 12 mg, può causare reazioni allergiche.

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

 Interazioni - [Vedi Indice]

Interazioni farmacodinamiche

A causa del suo meccanismo d’azione, la galantamina non deve essere somministrata in concomitanza ad altri colinomimetici. La galantamina antagonizza l’effetto dei farmaci anticolinergici. Come è possibile attendersi con i colinomimetici, è possibile un’interazione farmacodinamica con i farmaci che riducono in maniera significativa la frequenza cardiaca (es. digossina e beta bloccanti). La galantamina, essendo un colinomimetico, può aumentare il rilassamento muscolare di tipo succinilcolinico durante l’anestesia.

Interazioni farmacocinetiche

Nell’eliminazione della galantamina intervengono percorsi metabolici multipli ed escrezione renale.

L’assunzione  concomitante di cibo rallenta la velocità ma non influenza il grado di assorbimento della galantamina.

Si raccomanda di assumere la galantamina con del cibo, per minimizzare gli effetti collaterali di tipo colinergico.

Altri farmaci che influenzano il metabolismo della galantamina

Gli studi di interazione con altri farmaci hanno mostrato un aumento nella biodisponibilità di galantamina pari a circa il 40% in caso di co-somministrazione di paroxetina (un potente inibitore del CYP2D6) e al 30% e 12% rispettivamente in caso di terapia concomitante con ketoconazolo ed eritromicina (entrambi inibitori del CYP3A4). Pertanto, all’inizio di un trattamento con potenti inibitori del CYP2D6 (ad esempio: chinidina, paroxetina, fluoxetina o fluvoxamina)  o del CYP3A4 (ad esempio: ketoconazolo, ritonavir) i pazienti possono andare incontro ad un’aumentata incidenza di effetti collaterali di tipo colinergico, soprattutto nausea e vomito. In questi casi, sulla base della tollerabilità, si può considerare una riduzione della dose di mantenimento di galantamina (v. paragrafo 4.2).

Effetto della galantamina sul metabolismo di altri farmaci

Dosi terapeutiche di galantamina (12 mg b.i.d.) non hanno effetto sulla cinetica di digossina e warfarina (v. anche interazioni farmacodinamiche).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull’esposizione alla galantamina in gravidanza.

Studi sugli animali indicano un lieve ritardo nello sviluppo del feto e del neonato (v. paragrafo 5.3). Il farmaco deve essere prescritto con cautela in caso di gravidanza.

Allattamento

Non è noto se la galantamina venga escreta nel latte materno e non sono stati condotti studi clinici in donne che allattano. Pertanto, le donne in terapia con galantamina non dovrebbero allattare.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

La galantamina può causare vertigini e sonnolenza, che potrebbero influire sulla capacità di guidare o di usare macchinari, specialmente nelle prime settimane dopo l’inizio del trattamento.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Gli eventi avversi più comuni (incidenza ³ 5% e frequenza doppia rispetto al placebo) sono stati nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, dispepsia, anoressia, affaticamento, vertigini, cefalea, sonnolenza e diminuzione di peso. Le donne sono risultate maggiormente sensibili a nausea, vomito ed anoressia.

Altri eventi avversi frequenti (incidenza ³ 5% e ³ rispetto al placebo) sono stati confusione, cadute, traumi accidentali, insonnia, rinite ed infezioni del tratto urinario.

La maggior parte di questi eventi avversi sono stati osservati durante la fase di titolazione. Nausea e vomito, gli eventi avversi più frequenti, si sono protratti per un periodo di tempo inferiore ad una settimana nella maggior parte dei casi e la maggioranza dei pazienti ha avuto solo un episodio. In questi casi può risultare utile la prescrizione di anti-emetici e l’assunzione di quantità adeguate di liquidi.

Il tremore associato al trattamento è stato osservato come evento raro.

Sono stati riportati sincope e grave bradicardia.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Sintomi 

E’ ipotizzabile che i segni ed i sintomi in caso di significativo sovradosaggio da galantamina siano simili a quelli riscontrati in caso di sovradosaggio da altri colinomometici. Questi effetti generalmente coinvolgono il sistema nervoso centrale, il sistema nervoso parasimpatico e la giunzione neuromuscolare. In aggiunta alla debolezza o fascicolazione muscolare, possono svilupparsi alcuni o tutti i segni di una crisi colinergica: grave nausea, vomito, crampi gastro-intestinali, salivazione, lacrimazione, minzione, defecazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, collasso e convulsioni. L’aumentata debolezza muscolare accompagnata da un’ipersecrezione tracheale e da broncospasmo può condurre alla compromissione delle vie aeree vitali.

Trattamento

Come in ogni caso di sovradosaggio, dovrebbero essere istituite delle misure generali di supporto. Nei casi gravi, possono essere usati come antidoto generale ai colinomimetici degli anticolinergici come l’atropina. Si raccomanda una dose iniziale di 0,5-1 mg e.v., con dosi successive basate sulla risposta clinica.

Poiché le strategie per il trattamento del sovradosaggio sono in continua evoluzione, è consigliabile contattare un centro anti-veleni per stabilire quali sono le ultime raccomandazioni per il trattamento del sovradosaggio.

                        

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE  - [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antidemenza; codice ATC: N06DA04.

La galantamina è un alcaloide terziario, inibitore selettivo, competitivo e reversibile dell’acetilcolinesterasi. In aggiunta, la galantamina aumenta l’azione intrinseca dell’acetilcolina sui recettori nicotinici, probabilmente legandosi ad un sito allosterico del recettore. Di conseguenza, si può ottenere una aumentata attività nel sistema colinergico associata ad un miglioramento della funzione cognitiva nei pazienti con demenza di tipo Alzheimer.

Studi clinici

I dosaggi efficaci di galantamina negli studi clinici controllati verso placebo della durata di 5-6 mesi sono stati: 16, 24 e 32 mg al giorno. Tra questi, le dosi di 16 e 24 mg/die, giudicate le migliori da un punto di vista del rapporto beneficio/rischio, sono state considerate le dosi di mantenimento raccomandate.

L’efficacia della galantamina è stata dimostrata utilizzando parametri che valutano i 3 principali gruppi di sintomi della malattia ed una scala globale: ADAS-Cog (misura della funzione cognitiva basata sulla performance), DAD e ADCS-ADL-Inventory (misura delle normali attività quotidiane sia generali che strumentali), Neuropsychiatric Inventory (NPI, una scala che misura i disturbi comportamentali) ed infine CIBIC-plus (valutazione globale effettuata da un valutatore indipendente, basata su un’intervista clinica con il paziente ed il “caregiver”).

Analisi combinata dei responders basata su un miglioramento di almeno 4 punti nella scala ADAS-Cog/11 a confronto con i valori basali e punteggio CIBIC-plus invariato+migliorato (1-4), e punteggio DAD/ADL invariato+migliorato.

	Miglioramento di almeno 4 punti rispetto al basale in ADAS-Cog/11 e
	CIBIC-plus invariato+migliorato
	Cambiamento in DAD ³ 0 GAL-USA-1 e GAL-INT-1 (6° mese)				Cambiamento in ADCS/ADLInventory ³ 0 GAL-USA-10 (5° mese)
		n(%) di	Confronto con placebo			n (%) di	Confronto con placebo
Trattamento	N	responders	Diff (95%CI)	p-value†	N	responders	Diff (95%CI)	p-value†
Classical ITT
Placebo	422	21 (5.0)	¾	¾	273	18 ( 6.6)	¾	¾
Gal 16 mg/die	¾	¾	¾	¾	266	39 (14.7)	8.1 (3, 13)	0.003
Gal 24 mg/die	424	60 (14.2)	9.2 (5, 13)	<0.001	262	40 (15.3)	8.7 (3, 14)	0.002
Trad. LOCF*
Placebo	412	23 (5.6)	¾	¾	261	17 (6.5)	¾	¾
Gal 16 mg/die	¾	¾	¾	¾	253	36 (14.2)	7.7 (2, 13)	0.005
Gal 24 mg/die	399	58 (14.5)	8.9 (5, 13)	<0.001	253	40 (15.8)	9.3 (4, 15)	0.001
† Test   CMH per differenze con placebo. *    LOCF: Last Observation Carried Forward.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

La galantamina è un composto alcalino con una costante di ionizzazione (pKa 8,2). E’ leggermente lipofilo e presenta un coefficiente di partizione (Log P) tra n-ottanolo/soluzione tampone (pH 12) di 1,09. La solubilità in acqua (pH 6) è di 31 mg/ml. La galantamina possiede 3 centri chirali; la forma presente in natura è la S, R, S. La galantamina viene parzialmente metabolizzata da vari citocromi, soprattutto CYP2D6 e CYP3A4. Alcuni dei metaboliti formati durante la degradazione della galantamina si sono mostrati attiviin vitro ma non hanno alcuna importanzain vivo.

CARATTERISTICHE GENERALI DELLA GALANTAMINA

Assorbimento

L’assorbimento è rapido, con un t_max di circa un’ora, sia per le compresse che per la soluzione orale. La biodisponibilità assoluta della galantamina è elevata, 88,5 ± 5,4%. La presenza di cibo rallenta la velocità di assorbimento e riduce la C_max di circa il 25%, senza influenzare il grado di assorbimento (AUC).

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione è di 175 L. Il legame alle proteine plasmatiche è basso, 18%.

Metabolismo

Fino al 75 % della galantamina assunta viene eliminata dopo metabolizzazione.

Studi in vitro indicano che il CYP2D6 è coinvolto nella formazione di O-desmetilgalantamina ed il CYP3A4 nella formazione di galantamina N-ossido. I livelli di escrezione della radioattività totale nelle urine e nelle feci non risultano differenti negli scarsi e grandi metabolizzatori del CYP2D6. La maggior parte della radioattività nel plasma di scarsi e grandi metabolizzatori è rappresentata dalla galantamina immodificata e dal suo coniugato glucuronide. Dopo somministrazione di una singola dose nessuno dei metaboliti attivi della galantamina (norgalantamina, O-desmetilgalantamina ed O-desmetil-norgalantamina) è stato rilevato in forma non coniugata nel plasma degli scarsi e grandi metabolizzatori. La norgalantamina è rilevabile nel plasma dei pazienti dopo dosi multiple, ma non rappresenta più del 10% dei livelli di galantamina. Studi in vitro indicano che il potenziale di inibizione della galantamina nei confronti delle principali forme di citocromi umani P450 è molto basso.

Eliminazione

La concentrazione plasmatica di galantamina diminuisce in maniera bi-esponenziale, con un’emivita terminale nell’ordine delle 7-8 ore nei soggetti sani. La clearance caratteristica dopo somministrazione orale nella popolazione bersaglio è pari a circa 200 mL/min con una variabilità interindividuale del 30%, come ricavato dall’analisi della popolazione. 7 giorni dopo la somministrazione orale di una singola dose da 4 mg di ³H-galantamina, il 90-97% della radioattività si ritrova nelle urine ed il 2,2-6,3 % nelle feci.

Dopo infusione endovenosa e somministrazione orale, il 18-22% della dose viene escreto come galantamina immodificata nelle urine in 24 ore, con una clearance renale di 68,4 ±22,0 ml/min, che rappresenta il 20-25% della clearance plasmatica totale.

Linearità della dose

Dopo dosi orali ripetute di 12 mg e 16 mg di galantamina b.i.d., le concentrazioni minime e di picco medie oscillano tra 29-97 ng/ml e 42-137 ng/ml. La farmacocinetica della galantamina è lineare nell’intervallo di dose 4 – 16 mg b.i.d.  In pazienti che assumono 12 o 16 mg per due volte al giorno, non si è osservato alcun accumulo di galantamina tra il secondo ed il sesto mese.

CARATTERISTICHE NEI PAZIENTI

I dati ottenuti da studi clinici condotti sui pazienti indicano che le concentrazioni plasmatiche di galantamina nei pazienti con malattia di Alzheimer sono maggiori del 30-40% rispetto a quelle nei giovani volontari sani. Sulla base dell’analisi farmacocinetica della popolazione, la clearance nelle donne è inferiore del 20% rispetto a quella negli uomini.

L’età o la razza non incidono in maniera significativa sulla clearance della galantamina. La clearance della galantamina negli scarsi metabolizzatori attraverso il CYP2D6 è inferiore del 25% circa rispetto ai grandi metabolizzatori, ma non si osserva bimodalità nella popolazione. Pertanto, lo stato metabolico del paziente non è considerato clinicamente rilevante nella popolazione globale.

La farmacocinetica della galantamina nei soggetti con lieve compromissione della funzionalità epatica (punteggio Child-Pugh pari a 5-6) è paragonabile a quella nei soggetti sani. Nei pazienti  con compromissione della funzionalità epatica di grado moderato (punteggio Child-Pugh pari a 7-9), l’AUC e l’emivita della galantamina sono aumentate del 30% circa (v. paragrafo 4.2).

L’eliminazione della galantamina diminuisce al diminuire della clearance della creatinina come si è osservato in uno studio condotto su soggetti con insufficienza renale. Le concentrazioni plasmatiche minime e di picco non sono aumentate nei pazienti con clearance della creatinina ³ 9 ml/min, rispetto a quelle nei pazienti con Alzheimer.

Pertanto, non è atteso un aumento negli eventi avversi, né sono necessari aggiustamenti della dose (v. paragrafo 4.2).

RELAZIONE FARMACOCINETICA/FARMACODINAMICA   

Non è stata osservata alcuna apparente correlazione tra concentrazioni plasmatiche medie e parametri di efficacia (es: cambiamenti nelle scale ADAS-Cog11 e CIBIC-plus al 6° mese) negli ampi studi di fase III condotti con un regime di dosaggio di 12 e 16 mg b.i.d. Questi risultati indicano che gli effetti massimali si possono ottenere alle dosi studiate.

Le concentrazioni plasmatiche nei pazienti andati incontro a sincope erano all’interno dello stesso range rispetto a quelle degli altri pazienti trattati alla stessa dose.

L’incidenza di nausea è correlata a concentrazioni di picco plasmatiche più elevate (v. paragrafo 4.5).

05.3 Dati preclini di sicurezza - [Vedi Indice]

I dati preclinici non rivelano alcun rischio particolare per l’uomo in aggiunta a quelli prevedibili sulla base dell’effetto farmacodinamico della galantamina. Questa assunzione è basata su studi convenzionali farmacologici di sicurezza, tossicità per dosi ripetute, genotossicità, e potenziale carcinogenico.

Gli studi di tossicità della riproduzione hanno mostrato un leggero ritardo nello sviluppo nei ratti e nei conigli, a dosi inferiori rispetto alla soglia di tossicità  per le donne in gravidanza.      

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Silice colloidale anidra, crospovidone, lattosio monoidrato, magnesio stearato e cellulosa microcristallina.

Ipromellosa, glicole propilenico, talco e titanio diossido (E171).

Le compresse da 4 mg contengono inoltre ferro ossido giallo (E172). Le compresse da 8 mg contengono ferro ossido rosso (E172). Le compresse da 12 mg contengono ferro ossido rosso e giallo-arancio S lacca di alluminio (E110).

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]

Nessuna speciale precauzione per la conservazione.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

- [Vedi Indice]

Le compresse sono confezionate in un blister PVC-PE-PVDC/Alluminio contenente 14 compresse.

Confezioni disponibili: 4 mg 14 compresse; 8 mg 14 o 56 compresse; 12 mg 56, 112 o 168 compresse.

. - [Vedi Indice]

Nessuna istruzione particolare. 

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

JANSSEN-CILAG SpA

Via M. Buonarroti, 23

20093 Cologno Monzese (MI)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

REMINYL 4 mg 14 compresse rivestite con film   AIC n. 034752016/M                   

REMINYL 8 mg 14 compresse rivestite con film   AIC n. 034752028/M

REMINYL 8 mg 56 compresse rivestite con film   AIC n. 034752030/M

REMINYL 12 mg 56 compresse rivestite con film  AIC n. 034752042/M

REMINYL 12 mg 112 compresse rivestite con film  AIC n. 034752055/M

REMINYL 12 mg 168 compresse rivestite con film  AIC n. 034752067/M

REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO

- [Vedi Indice]

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

Marzo 2001

TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90

- [Vedi Indice]

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice]