- [Vedi Indice]
Lo schema posologico varia in rapporto all'impiego clinico. I dosaggi di seguito suggeriti, possono essere considerati come riferimento: a) Profilassi del rigetto: da 1.25 a 2.5 mg/kg/die per 1-3 settimane, dopo il trapianto di rene, fegato; e per 3-10 giorni dopo il trapianto di cuore. Il trattamento può essere interrotto senza una progressiva riduzione della dose b) Trattamento degli episodi di rigetto acuti: da 2.5 a 5 mg/kg/die fino alla regressione dei sintomi e segni biologici e clinici c) Anemia aplastica: da 2.5 a 5 mg/kg/die per 5 giorni consecutivi. Modalità di somministrazione La somministrazione di Thymoglobuline avviene abitualmente in regime terapeutico di associazione con altri farmaci immunosoppressivi. Prima della somministrazione di Thymoglobuline deve essere somministrata la dose giornaliera di steroidi e di antistaminici per via endovenosa. Thymoglobuline deve essere infusa dopo diluizione in soluzione isotonica allo 0.9% di cloruro di sodio, o in soluzione al 5% di destrosio. L'infusione deve avvenire lentamente in una vena di grosso calibro con elevato volume di flusso. Il regime di somministrazione durante l'infusione deve essere adattato in modo che la durata dell'infusione stessa non sia inferiore a 4 ore.
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]
Allergia nota alle proteine di coniglio. Le infezioni virali acute rappresentano una controindicazione per qualsiasi forma di immunosoppressione. La vaccinazione con vaccini vivi attenuati comporta il rischio di infezioni generalizzate (anche letali).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]
Thymoglobuline deve essere sempre utilizzata in ambiente ospedaliero sotto stretto controllo medico. L'impiego di Thymoglobuline deve essere limitato a pazienti in corso di terapia immunosoppressiva per trapianto d'organo o di midollo o per trattamento dell'anemia aplastica. Alcune reazioni avverse gravi possono essere correlate alla velocità di somministrazione durante l'infusione. Devono essere rigorosamente seguite le modalità di somministrazione descritte alla voce "posologia e modalità di somministrazione". I pazienti devono essere attentamente osservati e controllati per l'eventuale comparsa di sintomi durante il periodo di infusione. Particolare attenzione deve essere posta nei confronti di pazienti già precedentemente trattati con immunoglobuline di coniglio. In caso di comparsa di reazioni avverse, la velocità di somministrazione deve essere ridotta o l'infusione interrotta, sino alla scomparsa dei sintomi. La somministrazione deve essere definitivamente sospesa nel caso di reazione anafilattica. Nel caso di reazione anafilattica o di shock, il trattamento da effettuare dovrà essere rispondente a quanto previsto dalle linee guida per la terapia di quest'ultimo. Il controllo dell'esame emocromocitometrico deve proseguire nelle due settimane successive al termine del trattamento. Nel trapianto d'organo, è opportuno considerare una riduzione del dosaggio nel caso che il valore delle piastrine sia <80.000/mm3 o quello dei leucociti < 2.500/mm3 . Il trattamento deve essere interrotto nel caso di trombocitopenia severa e non remittente (<50.000/mm3 ) o di leucopenia (1.500/mm3 ). In ematologia, può rendersi necessario mantenere il paziente in isolamento sterile o in ambiente a flusso d'aria laminare o a pressione positiva. È opportuna, quindi, la profilassi di infezioni attraverso la cura del cavo orale e la sterilizzazione dell'apparato digerente con antibiotici non assorbibili e con antimicotici.
04.5 Interazioni - [Vedi Indice]
Nel caso di somministrazione congiunta nell'ambito di protocolli terapeutici immunosoppressivi combinati deve essere considerato il rischio di sovra-immunosoppressione. Thymoglobuline può indurre la formazione di anticorpi che possono reagire con altre immunoglobuline di coniglio. La vaccinazione con vaccini vivi attenuati è controindicata (vedi "Controindicazioni"). Thymoglobuline può interferire con gli anticorpi di coniglio che costituiscono la base dei tests diagnostici ELISA, per un periodo di circa due mesi.
04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]
La sicurezza d'impiego di Thymoglobuline durante la gravidanza e l'allattamento, non è stata stabilita.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]
Non applicabile.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]
Effetti indesiderati riportati durante e dopo l'infusione di Thymoglobuline:Tra le reazioni avverse sistemiche possono comparire: brividi, febbre, vertigini, ipotensione, tachicardia, vomito e dispnea. Le reazioni avverse locali riportate durante la somministrazione di Thymoglobuline, comprendono: dolore nella sede di infusione e tromboflebite periferica. Raramente possono verificarsi, dai 7 ai 15 giorni dopo il termine del trattamento, reazioni allergiche differite, quali, malattia da siero (febbre, prurito, rash associati ad artralgia e mialgia). Reazioni allergiche gravi immediate sono eccezionali. Le reazioni avverse più frequenti e più gravi si verificano, in genere, dopo la prima infusione. Il meccanismo di insorgenza, per alcune di queste, sembra più verosimilmente collegato al rilascio di citochine. La premedicazione con corticosteroidi ed antistaminici ne diminuisce l'incidenza e la severità. Analogamente anche la riduzione della velocità di infusione o l'impiego di un maggior volume di solvente (soluzione isotonica allo 0.9% di sodio cloruro o soluzione al 5% di destrosio) possono comportare una riduzione di alcune di queste reazioni avverse.
Reazioni avverse associate ad anticorpi a reattività crociata: Effetti collaterali quali leucopenia e trombocitopenia sono stati riportati durante la somministrazione di Thymoglobuline e successivamente a questa. Tali effetti possono comparire durante i primi due giorni di trattamento, o, successivamente, al termine della terapia. Il meccanismo di insorgenza di questi effetti è legato alla presenza di anticorpi a reattività crociata verso neutrofili o piastrine. Per ridurre, quindi, la frequenza e la severità di questo problema, è opportuno un controllo della conta dei globuli bianchi e delle piastrine.
Reazioni avverse legate ad una condizione di sovra-immunosoppressione: Eventi avversi quali complicanze infettive (batteriche, fungine, virali e protozoarie) e, raramente condizioni a carattere di malignità (come la sindrome linfoproliferativa), sono stati riportati durante e dopo la somministrazione di Thymoglobuline. Per lo più, tali effetti collaterali sono associati ad uno stato complessivo di eccessiva immunosoppressione, a cui possono contribuire condizioni correnti o pregresse di immunosoppressione. I progressi nella terapia antinfettiva farmacologica di copertura (particolarmente antivirale, antimicotica, antibiotica e antiprotozoaria) così come la diminuita durata d'azione degli agenti antilinfocitari, hanno contribuito a ridurre l'incidenza degli effetti collaterali legati ad uno stato di sovra-immunosoppressione.
Reazioni avverse derivanti dalle materie prime utilizzate in produzione: Quando vengono prodotte sostanze medicinali derivanti da siero, non è possibile escludere completamente la possibilità di malattie infettive dovute alla trasmissione di agenti infettivi. Per ridurre il rischio di trasmissione di tali agenti, durante la produzione vengono eseguiti dei controlli per assicurare l'assenza di specifici contaminanti virali (HIV 1 + 2, HTLV I + II, HBV, HCV), e, sempre nel processo produttivo, viene prevista una fase di inattivazione virale attraverso il trattamento al calore del principio attivo a 60°C per 10 ore.
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]
Surdosaggio accidentale (>5 mg/kg/die) può comportare leucopenia e trombocitopenia. L'uso prolungato di Thymoglobuline (> a 3 settimane) può determinare infezioni severe ed un incremento del rischio di linfoma.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
- [Vedi Indice]
05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]
a) Gruppo farmacoterapeutico. Thymoglobuline è un agente selettivo immunosoppressivo (ad azione sui linfociti -T) b) Meccanismo d'azione. Il meccanismo d'azione di Thymoglobuline è il seguente: - Lisi/opsonizzazione. La deplezione linfocitaria è, più verosimilmente, il principale meccanismo della immunosoppressione determinata da Thymoglobuline.I linfociti T vengono rimossi dalla circolazione periferica dalla lisi dipendente dal complemento, quindi, con il fenomeno della opsonizzazione, dosi successive comportano una deplezione protratta delle cellule -T, attraverso il sistema reticoloendoteliale. Thymoglobuline ha dimostrato di riconoscere molte delle molecole coinvolte nell'attivazione di cascata delle cellule -T durante il rigetto del trapianto, quali CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR, e HLA classe I.- Azione sulle cellule T. Thymoglobuline può, in aggiunta all'effetto di deplezione sulle cellule T, attivare altre funzioni di risposta linfocitaria, sempre in relazione alla propria attività immunosoppressiva. In vitro, a concentrazioni di 0.1 mg/ml, Thymoglobuline ha dimostrato di attivare i linfociti T e di stimolarne la proliferazione (entrambi i sottogruppi CD4+ e CD8+) con la sintesi di IL-2 e IFN-y, ed espressione di CD25. Questa attività mitogenica coinvolge principalmente la sequenza CD2. A concentrazioni più alte, Thymoglobuline inibisce le risposte proliferative cellulari ad altri mitogeni, con il blocco post-transcrizionale della sintesi di IFN-y e CD 25, ma non diminuisce la secrezione di IL-2.- Azione sulle cellule B. In vitro Thymoglobuline non attiva le cellule B. Il basso rischio di linfomi a cellule B, osservato nei pazienti trattati con Thymoglobuline può essere spiegato con:- una scarsa attivazione delle cellule B che esita in una non-differenziazione all'interno di cellule secernenti anticorpi;- una attività antiproliferativa in senso linfoblastoide e verso linee cellulari di tipo linfomatoso B. c) Effetti farmacodinamici Nei trapianti d'organo, nei pazienti trattati con Thymoglobuline, è stata evidenziata una marcata linfopenia (con una deplezione di più del 50% rispetto ai valori basali) già dal 1° giorno di terapia. Questa linfopenia persiste per tutto il periodo di trattamento, ed è ancora presente dopo il termine di questo (in genere, nell'arco di tre mesi, circa il 40% dei pazienti recupera più del 50% dei valori iniziali del numero dei linfociti).Il controllo dei sottogruppi linfocitari (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19, CD25) conferma l'ampio spettro di specificità di Thymoglobuline, nell'ambito delle cellule T. Durante le prime due settimane, a differenza dei monociti e dei linfociti B, tutti gli altri sottogruppi mostrano una drammatica deplezione del numero assoluto (più del 85% per CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 e CD57). Anche il numero dei monociti inizialmente diminuisce, ma in misura meno estesa. I linfociti B in genere non sono interessati nel processo. Molti dei soggetti recuperano più del 50% dei loro iniziali valori prima della fine del 2° mese. La deplezione delle cellule CD4 è molto protratta, ed è ancora osservabile a 6 mesi, con un'inversione del rapporto CD4/CD8.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]
Dopo la prima infusione di 1.25 mg/kg (in pazienti renali), i livelli sierici di immunoglobuline IgG di coniglio sono compresi tra 10 e 40 mg/ml. I livelli sierici diminuiscono stabilmente sino alla successiva infusione con un'emivita di eliminazione stimata di 2-3 giorni. I livelli minimi di IgG di coniglio progressivamente risalgono sino a raggiungere valori compresi tra 20 e 170 mg/ml alla fine di 11 giorni di trattamento. Una progressiva caduta è quanto si osserva alla sospensione di Thymoglobuline. Tuttavia, IgG di coniglio sono ancora evidenziabili nell'80% dei pazienti dopo due mesi. In circa il 40% dei pazienti è osservabile una significativa immunizzazione contro IgG di coniglio. In molti dei casi tale immunizzazione si verifica entro 15 giorni. I pazienti che hanno sviluppato immunizzazione mostrano un più rapido declino dei livelli minimi di IgG di coniglio. Questa immunizzazione non preclude, tuttavia, un secondo ciclo di trattamento con Thymoglobuline. Per esempio, quando impiegata nel rigetto acuto renale, un completo recupero è stato osservato in circa il 70% dei pazienti trattati precedentemente con immunoglobuline antitimocitarie di coniglio come induzione da comparare con l'80% di quelli che hanno ricevuto Thymoglobuline per la prima volta.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]
Studi di tossicità acuta e per somministrazioni ripetute non hanno evidenziato una specifica tossicità di Thymoglobuline.
- [Vedi Indice]
06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]
Glicina 50 mg, sodio cloruro 10 mg, mannitolo 50 mg.Solvente: acqua per preparazioni iniettabili 5 ml.
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]
Per l'uso seguire rigorosamente le istruzioni contenute nei paragrafi "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso", "Interazioni" e "Istruzioni per l'uso". Non devono essere somministrati contemporaneamente, o nella stessa infusione, lipidi, sangue o emoderivati.
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]
36 mesi.
- [Vedi Indice]
Conservare in frigorifero ad una temperatura compresa tra +2 e +8 °C. Non congelare. Una volta diluito il prodotto deve essere utilizzato entro 24 ore.
- [Vedi Indice]
Contenitori in vetro tipo uno.- fiala di 25 mg di prodotto liofilizzato;
- fiala di 5 ml di solvente.
Chiusure in elastomero.
. - [Vedi Indice]
Ricostituire il prodotto liofilizzato con 5 ml di solvente (acqua per preparazioni iniettabili). La dose giornaliera dovrà essere diluita in soluzione isotonica (allo 0.9% di sodio cloruro o in soluzione al 5% di destrosio) in modo da ottenere un volume totale da infondere di 50-500 ml (usualmente 50 ml per fiala) per somministrazione endovenosa. Può essere impiegato un set infusionale contenente filtri in-line. Può essere utilizzato un syringe-drive.
- [Vedi Indice]
IMTIX-SANGSTAT s.r.l.Via Winckelmann, 2 - 20146 Milano (ITALIA)
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]
AIC n. 033177015
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]
Il prodotto è destinato ad esclusivo uso ospedaliero
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]
29 maggio 2000 (Suppl. G.U. n° 158 del 8 luglio 2000)
y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
Non pertinente
12.0 - [Vedi Indice]
29 maggio 2000